2296729-00-3
2296729-00-3 結構式
基本信息
索托拉西
AMG510單一構型
(1R)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶-2(1H)-酮
CID 137278711
AMG-510(Sotorasib)
PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, 6-FLUORO-7-(2-FLUORO-6-HYDROXYPHENYL)-1-[4-METHYL-2-(1-METHYLETHYL
6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one
Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one, 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-[4-methyl-2-(1-methylethyl)-3-pyridinyl]-4-[(2S)-2-methyl-4-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1-piperazinyl]-, (1R)-
物理化學性質
常見問題列表
索托拉西布的合成包含9個步驟。合成路線始于煙酸衍生物28.1的酰胺化，形成煙酰胺28.2。隨后用草酰氯處理，加入氨基吡啶28.3，通過異氰酸酯中間體生成脲28.4。脲28.4沒有被分離出來，而是直接進行了堿介導的環(huán)化反應，生成嘧啶二酮28.5。此時，使用（+）-2,3-二苯甲酰-D-酒石酸（(+)-DBTA）在2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）和庚烷中處理進行經典拆分，可以分離出所需的異構體共晶體28.6（2-MeTHF溶劑），其比例大于 2000:1，通過使用單磷酸二鈉調節(jié)pH值并從MTBE和庚烷中分離，可以分離出游離堿。為了提高合成產率，可以從28.6過濾后的母液中回收不需要的異構體，首先進行鹽的分解以去除過量的(+)-DBTA，然后將游離堿在300°C高溫下的茴香醚中處理，得到外消旋的28.5。
用POCl3處理二酮28.6得到氯化物28.7，為隨后與哌嗪衍生物28.8的SNAr反應生成哌唑啉28.9創(chuàng)造條件。與硼氧嗪28.10的鈴木偶聯生成了中間體28.11。接著，溶解28.11并用SiThiol
scavaenger處理，除去殘留的Pd，再加入反式脂肪酸裂解Boc保護基，得到胺28.12，然后用丙烯酰氯進行酰胺化反應，形成28中的丙烯酰胺。用乙醇和水進行重結晶，得到最終產品Sotorasib（28），中間體28.6的總收率為65%。
| Target | Value |
|
K-Ras(G12C)
() |
AMG 510抑制SOS1催化的重組突變體KRAS (G12C/C118A)的核苷酸交換，但對單突變KRAS (C118A)影響甚微。AMG 510選擇性地降低含KRAS p.G12C突變的細胞系生存活力，而對含其它KRAS突變的細胞系無影響。
在臨床前腫瘤模型中，AMG 510可快速地以不可逆方式結合KRAS (G12C)，持久地抑制MAPK信號通路。對含KRAS(G12C)突變的小鼠腫瘤模型通過口服途徑單次給藥，AMG 510能夠誘導腫瘤消退。