504-29-0

1694-29-7

29096-60-4

實(shí)施例1: 3-乙?；?2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶的合成 1. 向攪拌的2-氨基吡啶（1.035g，11mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（5mL）中的溶液中加入碳酸氫鈉（0.924g，11mmol）和3-氯-2,4-戊二酮（2g，14.8mmol）。將非均相反應(yīng)混合物回流約16小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空下除去揮發(fā)物。將殘余物用水（50mL）稀釋，并用二氯甲烷（3×50mL）萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。通過硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，使用乙酸乙酯/己烷（6:4）作為洗脫劑，得到1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（1g，產(chǎn)率38%基于3-氯-2,4-戊二酮，54%基于2-氨基吡啶）為固體。 2. 將溴（0.163mL，3.1mmol）加入到1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（500mg，2.8mmol）在33%氫溴酸的乙酸溶液（5mL，w/v）中，于0℃下攪拌。將混合物在室溫下攪拌約1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚（50mL）稀釋并攪拌約30分鐘。過濾所得固體，用乙醚（2×10mL）洗滌，得到2-溴-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（581mg，80%）為固體。 3. 向2-溴-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（2.5g，9.88mmol）的乙醇（25mL）溶液中加入3-硫脲基苯甲酸乙酯（2.213g，9.88mmol），將混合物回流過夜。真空除去乙醇，殘余物用乙醚（75mL）稀釋并攪拌30分鐘。過濾固體，真空干燥，得到3-[4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基]苯甲酸乙酯（2.8g，75%）為固體。 4. 在0℃下，向攪拌的3-[4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基]苯甲酸乙酯（300mg，0.79mmol）的甲醇:二氯甲烷（15mL:6mL）溶液中緩慢加入50%羥胺水溶液（6mL）。在0℃下攪拌約10分鐘后，滴加氫氧化鈉（240mg溶于1.5mL水中）溶液，約15分鐘后升至室溫并攪拌約3小時(shí)。將揮發(fā)物在低于35℃的真空下蒸發(fā)，用水（6mL）稀釋，并冷卻至0℃。使用2N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約7并攪拌約30分鐘。過濾所得固體，用水（75mL）洗滌并在真空下干燥約5小時(shí)，得到3-乙?；?2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶（150mg，51%）為灰白色固體。MS m/z 366.0 (M++1)，熔點(diǎn)170.4℃。1H NMR (DMSO-D6, 200MHz) δ 2.52 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.03 (s, OH), 9.05 (d, 1H), 10.54 (s, NH), 11.18 (s, NH)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 9, p. 2204 - 2210

[2] Patent: US2009/5374, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 140

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 9, p. 2245 - 2248

[4] Journal of the Chilean Chemical Society, 2010, vol. 55, # 4, p. 483 - 485

[5] Patent: EP1214318, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 33