3543-75-7
3543-75-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
鹽酸苯達(dá)莫司汀
4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸鹽酸鹽
鹽酸苯達(dá)莫斯汀
4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid hydrochloride
bendamustine hydrochloride
BENDAMUSTIN HYDROCHLORIDE
CYTOSTASAN
1-methyl-5-bis(2-chloroethyl)amino-2-benzimidazolinebutryricacihydrochlor
gamma(1-methyl-5-bis(beta-chloraethyl)aminobenzimidazoyl-2)buttersaeurehydro
BENDAMUSTINE HCL
CytostasanHCl
5-[Bis(2-chloroethyl)-amino]-1-methyl-1H-benzimidazole-2-butanoic Acid Hydrochloride
Ribomustin
Treanda
Bendamustinum
Bendamustinhydrochlorid
1H-Benzimidazole-2-butanoicacid,5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methyl-,hydrochloride
ZIMET-33/93
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
制備方法
![5-[雙(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯](/CAS/GIF/3543-74-6.gif)
3543-74-6
3543-75-7
實(shí)施例9 4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸（9，鹽酸苯達(dá)莫司汀水合物）的合成 1. 將250g（0.7154mol）5-(雙(2-羥乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯（化合物7）溶于2000ml二氯甲烷中，冷卻至-1℃。在30分鐘內(nèi)緩慢滴加212g（1.78mol）亞硫酰氯，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)-1℃。滴加完畢后，繼續(xù)在-1℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后逐漸升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。 2. 通過(guò)真空蒸餾除去溶劑和過(guò)量的亞硫酰氯，得到化合物8的鹽酸鹽。向殘余物中加入2.6kg 37%鹽酸和1.4L水，加熱至75℃并保持30-40分鐘進(jìn)行酯的水解反應(yīng)。隨后加入25g活性炭，在75℃下攪拌10分鐘，過(guò)濾并真空濃縮濾液。 3. 將濃縮后的殘余物溶于1000ml水中，加熱至55℃后冷卻至50℃，然后進(jìn)一步冷卻至-2℃并保持30分鐘以促進(jìn)結(jié)晶。過(guò)濾收集粗產(chǎn)物（9），依次用250g水和200g丙酮洗滌，于35℃真空干燥2小時(shí)，得到245g（0.5936mol，83%收率）粗產(chǎn)物，水含量為4.5%。 4. 將245g粗產(chǎn)物（9）溶于330g 37%鹽酸中，加入1.28kg水（約35℃）和650g丙酮（約35℃），攪拌10分鐘。加入0.5g鹽酸苯達(dá)莫司汀水合物作為晶種，將混合物在2小時(shí)內(nèi)冷卻至-20℃，并在此溫度下保持90分鐘。過(guò)濾沉淀，先用120g水和90g丙酮的混合液洗滌，再用275g丙酮洗滌。 5. 將純化的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽水合物于35℃真空干燥約2小時(shí)，得到225g（0.545mol，76.2%收率）純品（含量>99.8%）。通過(guò)于50℃真空干燥可調(diào)節(jié)水含量至約1%（單一水合物理論水含量為4.4%）。
參考文獻(xiàn)：
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[4] Patent: WO2010/144675, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 20
[5] Patent: WO2012/176214, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6
常見(jiàn)問(wèn)題列表
從1971年到1992年苯達(dá)莫司汀由耶拿制藥公司以Cytostasan的商品名稱銷售。從1993年后,這種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑被Ribosepharm公司以Ribomustine的商品名稱上市銷售。
2003年，德國(guó)Ribosepharm公司生產(chǎn)的鹽酸苯達(dá)莫司汀在德國(guó)上市，商品名為“Ribomustin”。
2008年，美國(guó)塞法隆(Cephalon)公司生產(chǎn)的注射劑鹽酸苯達(dá)莫司?。˙endamustine Hydrochloride）在美國(guó)上市，商品名為Treanda，用于治療使用利妥昔單抗無(wú)效的復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤。
配制流程：該藥每100mg須先溶于20ml無(wú)菌注射用水，充分振搖直到完全溶解成澄清、無(wú)色或淡黃色溶液，溶解時(shí)間一般不超過(guò)5分鐘，溶解后濃度為5mg/ml。在溶解后30分鐘之內(nèi)，根據(jù)需要抽取適量苯達(dá)莫司汀水溶液，轉(zhuǎn)移至500ml氯化鈉注射液（0.9%）或葡萄糖氯化鈉注射液（2.5%/0.45%）中，并確保苯達(dá)莫司汀在注射液中的最終濃度在0.2～0.6mg/ml之間。配制好的注射液可在2～8℃冷藏保存24小時(shí)，或在室溫及自然光下保存3小時(shí)。
治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病時(shí)，以28天為一個(gè)治療周期，一般需要6個(gè)治療周期。在每個(gè)治療周期的第一天和第二天給藥，推薦劑量為100mg/m2。該藥經(jīng)靜脈滴注給藥，每次給藥時(shí)間不應(yīng)少于30分鐘。
治療惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤時(shí)，以21天為一個(gè)治療周期，一般需要8個(gè)治療周期。在每個(gè)治療周期的第一天和第二天給藥，推薦劑量為120mg/m2。每次給藥時(shí)間不應(yīng)少于60分鐘。
與CYP1A2誘導(dǎo)劑（如奧美拉唑，抽煙等）合用時(shí)，有可能會(huì)降低苯達(dá)莫司汀血濃度，并使其代謝物M3和M4濃度升高。
可能引起輕微或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，患者在給藥過(guò)程中或給藥后初期可能出現(xiàn)皮疹、面部腫脹、呼吸困難等過(guò)敏癥狀。
可能對(duì)胎兒造成影響，因此，女性治療過(guò)程中及治療后3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)采取適當(dāng)避孕措施及停止哺乳。