372-20-3

446-36-6

385-01-3

394-41-2

1. 將3-氟苯酚（50g，446mmol，1當(dāng)量）溶解于冰醋酸（250mL）中，在20-25℃下緩慢滴加99%硝酸（29.8g，468mmol，1.05當(dāng)量），滴加時間約1小時。滴加完畢后，室溫攪拌反應(yīng)混合物30-60分鐘，通過HPLC監(jiān)測確認(rèn)3-氟苯酚完全消耗。 2. 反應(yīng)完成后，加入水（500mL）淬滅反應(yīng)。用環(huán)己烷（4×67mL）萃取混合物以去除大部分區(qū)域異構(gòu)體。合并有機(jī)相，用水（167mL）反萃取以回收可能的水溶性區(qū)域異構(gòu)體。 3. 合并水相，用叔丁基甲基醚（TBME，3×167mL）萃取以回收目標(biāo)產(chǎn)物。合并TBME相，用10%碳酸鈉溶液（4×100mL）洗滌以去除殘留的乙酸。 4. 將TBME溶液在常壓下濃縮，替換為甲苯，得到約100mL的甲苯溶液。緩慢冷卻至室溫，促使目標(biāo)產(chǎn)物沉淀，過濾收集固體。 5. 將固體在烘箱中干燥過夜，得到3-氟-4-硝基苯酚，收率29%，HPLC純度97.9%。 6. 1H-NMR（399.822MHz，DMSO）δ11.49（s，1H），8.07（m，1H），6.84-6.76（m，2H）。19F-NMR（376.209MHz，DMSO）δ-114.28。LCMS（ESI-ve）m/z 156.00（M-H）。 方法B： 1. 將3-氟苯酚（1當(dāng)量）溶解于冰醋酸（2.5體積）中，在20-25℃下緩慢滴加99%硝酸（1.16當(dāng)量），滴加時間約1小時。滴加完畢后，室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，通過HPLC監(jiān)測確認(rèn)3-氟苯酚完全消耗。 2. 反應(yīng)完成后，加入水（2.5體積）淬滅反應(yīng)。用環(huán)己烷（1.675體積）萃取7次以去除大部分區(qū)域異構(gòu)體。合并有機(jī)相，用水（1體積）反萃取以回收可能的水溶性區(qū)域異構(gòu)體。 3. 合并水相，用TBME（2.5體積）萃取兩次以回收目標(biāo)產(chǎn)物。合并TBME相，用3%碳酸鉀水溶液（1.25體積）洗滌三次以去除殘留的乙酸。 4. 將TBME溶液在常壓下濃縮，加入活性炭（0.017重量）和甲苯（4.0體積），通過常壓蒸餾完全去除TBME。將50-80℃的溫?zé)崛芤哼^濾去除不溶性顆粒，然后冷卻至0-50℃促使目標(biāo)產(chǎn)物沉淀，過濾收集固體。 5. 用甲苯（0.17體積）和石油醚（0.25體積）洗滌粗產(chǎn)物，將固體在烘箱中干燥過夜，得到3-氟-4-硝基苯酚，收率27%，HPLC純度97.4%。 6. 將3-氟-4-硝基苯酚（1當(dāng)量）在甲苯（3.24體積）中加熱至110-115℃保持30分鐘。冷卻至80-100℃過濾去除不溶性顆粒，進(jìn)一步冷卻至0-50℃促使目標(biāo)產(chǎn)物沉淀，過濾收集固體。 7. 用甲苯（0.17體積）洗滌粗產(chǎn)物，將固體在烘箱中干燥過夜，得到3-氟-4-硝基苯酚，收率77%（僅重結(jié)晶），HPLC純度99.2%。 8. 1H-NMR（399.822MHz，DMSO）δ11.49（s，1H），8.07（m，1H），6.84-6.76（m，2H）。19F-NMR（376.209MHz，DMSO）δ-114.28。LCMS（ESI-ve）m/z 156.00（M-H）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2009/35407, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 19-20