638-07-3

10488-69-4

實(shí)施例1（對(duì)比例）：在600 mL不銹鋼P(yáng)arr反應(yīng)器中加入乙醇（340 mL）和4-氯乙酰乙酸乙酯（53 g），啟動(dòng)反應(yīng)器攪拌器，速度設(shè)定為600 rpm。用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)器加壓至7 bar，持續(xù)攪拌5分鐘。隨后，緩慢釋放反應(yīng)器壓力至環(huán)境壓力，重復(fù)加壓/減壓循環(huán)共5次，以確保完全除去溶解氧。在最后一個(gè)循環(huán)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)器溫度調(diào)節(jié)至95℃。精確稱量（R）-[RuCl2(BINAP)]催化劑（23 mg）至催化劑轉(zhuǎn)移容器中，并用氮?dú)獯祾呷萜?分鐘。使用脫氧溶劑將催化劑從轉(zhuǎn)移容器中沖洗至附著于Parr反應(yīng)器的100 mL不銹鋼注射彈中。當(dāng)Parr反應(yīng)器溫度穩(wěn)定在95℃至100℃之間時(shí)，用氫氣將注射彈加壓至100 bar。隨后，打開適當(dāng)閥門，將催化劑混合物和氫氣轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中。以600 rpm攪拌反應(yīng)器內(nèi)容物30分鐘，然后冷卻至低于30℃。緩慢釋放反應(yīng)器壓力至環(huán)境壓力。將反應(yīng)器內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至1 L旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器燒瓶中，通過施加真空和使用加熱水浴將混合物蒸發(fā)至恒重。殘余物在真空下進(jìn)行罐式蒸餾，得到（S）-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的透明無(wú)色油狀液體產(chǎn)物，產(chǎn)率>98%，純度>98%，對(duì)映體過量94%。 實(shí)施例2：向進(jìn)料罐中加入3.6 L乙醇溶劑。通過將溶劑泵送通過噴嘴并用氮?dú)饧訅褐? bar，然后以受控速率通過針閥減壓，使溶劑脫氧。加壓/減壓循環(huán)重復(fù)三次，整個(gè)過程使用基于PLC的控制系統(tǒng)自動(dòng)化。以類似方式，向第二個(gè)進(jìn)料罐中加入4-氯乙酰乙酸乙酯（3.6 L）并使用相同方案脫氧。將催化劑（R）-[RuCl2(BINAP)]（149 mg）加入轉(zhuǎn)移容器中，并在將催化劑轉(zhuǎn)移至溶劑進(jìn)料罐前用氮?dú)獯祾呷萜鳌４呋瘎┤芤旱臐舛葹?2.2 mg/kg。兩個(gè)進(jìn)料系統(tǒng)通過兩個(gè)高壓泵連接至連續(xù)加氫反應(yīng)器系統(tǒng)。連續(xù)氫化反應(yīng)器系統(tǒng)由Hastalloy 276構(gòu)成，包含多個(gè)在線靜態(tài)混合器，確保停留時(shí)間在30至35秒之間。靜態(tài)混合器還確保了工藝流的良好混合和氫氣的快速吸收。反應(yīng)器系統(tǒng)配備有循環(huán)泵和在線閥，可操作作為活塞流反應(yīng)器（PFR，閥關(guān)閉）或連續(xù)環(huán)管反應(yīng)器（CLR，閥打開）。系統(tǒng)配備有氣/液分離器，使用差壓傳感器控制分離器內(nèi)液位，差壓傳感器操作出口流量控制閥。反應(yīng)器系統(tǒng)使用基于PLC的控制系統(tǒng)控制。使用氫氣對(duì)氫化反應(yīng)器加壓，并通過質(zhì)量流量控制器以2.7 g/h的速率連續(xù)加入氫氣，保持壓力在90-100 bar。反應(yīng)液通過熱交換器泵送，保持工藝溫度在102℃至105℃之間。系統(tǒng)作為活塞流反應(yīng)器運(yùn)行。設(shè)定4-氯乙酰乙酸乙酯的流速為2.6 mL/min，催化劑溶液的流速為8.9 mL/min。工藝濃度為30% w/w，底物與催化劑的比例為20,000:1。在一系列連續(xù)運(yùn)行中，每次運(yùn)行時(shí)間在4至8小時(shí)之間，反應(yīng)器始終將>99%的4-氯乙酰乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為（S）-乙基-4-氯-3-羥基丁酸酯，通過蒸發(fā)除去溶劑后分離，得到>98%的化學(xué)產(chǎn)率和98-99%的對(duì)映體過量。 實(shí)施例3：反應(yīng)器設(shè)置同實(shí)施例2，不同之處在于其作為連續(xù)環(huán)管反應(yīng)器操作。設(shè)定4-氯乙酰乙酸乙酯的流速為2.55 mL/min，乙醇催化劑溶液的流速為6.60 mL/min，催化劑濃度為45.8 mg/kg。工藝濃度為37% w/w，底物與催化劑的比例為65,000:1。在一系列連續(xù)運(yùn)行中，每次運(yùn)行時(shí)間在4至8小時(shí)之間，反應(yīng)器始終將>99%的4-氯乙酰乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為（S）-乙基-4-氯-3-羥基丁酸酯，通過蒸發(fā)除去溶劑后分離，得到>98%的化學(xué)產(chǎn)率和98-99%的對(duì)映體過量。

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