372198-69-1

944896-42-8

1. 在室溫和氮氣保護下，將6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯（12400g，溶解于51L乙醇中）加入至適宜容量的不銹鋼反應釜中。 2. 一次性加入固體化合物6（9500g）至反應混合物中。 3. 將反應體系加熱至回流溫度（約78℃），持續(xù)攪拌1至2天。 4. 反應進程通過高效液相色譜（HPLC）進行監(jiān)控。 5. 反應完成后，將反應混合物冷卻至室溫。 6. 在內部溫度低于35℃的條件下，于30分鐘內緩慢滴加氫氧化鈉溶液（9884g NaOH固體溶解于38L水中）。 7. 再次將反應混合物加熱至回流溫度（約78℃），維持3至4小時。 8. 反應進程通過HPLC監(jiān)控。 9. 反應完成后，將反應混合物冷卻至適宜溫度，開始溶劑去除。 10. 在40至45℃下，通過減壓蒸餾除去乙醇（約5體積）。 11. 將反應混合物冷卻至室溫。 12. 加入水（57L；6體積）至反應混合物中。 13. 使用乙酸乙酯（2×38L）對水相進行洗滌，以去除有機雜質。 14. 將水相冷卻至0-5℃，用濃鹽酸（約15L）調節(jié)pH至1-2。 15. 在0至5℃下攪拌反應混合物1至2小時。 16. 過濾混合物，濾餅依次用水（2×38L）和丙酮（2×19L）洗滌，隨后干燥1至2小時。 17. 將干燥后的固體重新轉移至適宜容量的反應釜中。 18. 加入庚烷（95L；10體積），室溫下攪拌懸浮液4至5小時。 19. 過濾收集固體，并用庚烷（2×19L）洗滌。 20. 將固體（15kg）懸浮于甲醇（75L；5體積）中，室溫下攪拌2小時。 21. 過濾懸浮液，收集的固體用甲醇（2×5L）洗滌。 22. 將固體在50℃下真空干燥至恒重，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（化合物8），為灰白色至白色固體（10169g，產率83.3%；HPLC純度99.2%；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H)）。

參考文獻：

[1] Patent: WO2011/50245, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 105

[2] Patent: WO2013/71272, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00298-00320

[3] Patent: WO2014/151147, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00641

[4] Patent: US2015/30588, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 67

[5] Patent: US9295673, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 345