97240-79-4
中文名稱
托吡酯
英文名稱
Topiramate
CAS
97240-79-4
分子式
C12H21NO8S
MDL 編號
MFCD00865320
分子量
339.36
MOL 文件
97240-79-4.mol
更新日期
2026/05/25 12:45:41
97240-79-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
妥泰妥吡酯
托吡酯
托佩馬特
托吡酯-D12
托吡酯(治癲癇)
托吡酯(標準品)
2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-Β-吡喃果糖氨基磺酸酯
2,3,4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-Β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
妥泰,2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-Β-吡喃果糖氨基磺酸酯
英文別名
TopinaTOPAMAX
Topimax
EpitoMa
TopaMac
TopoMax
MCN 4853
EpitoMax
RWJ 17021
TOPIRAMATE
所屬類別
原料藥：抗癲癇及抗驚厥藥物理化學性質(zhì)
外觀性狀白色細粉末晶體。
熔點125°C
比旋光度D23 -34.0° (c = 0.4 in methanol)
沸點438.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.336±0.06 g/cm3(Predicted)
閃點9℃
儲存條件2-8°C
儲存條件2-8°C
溶解度DMSO: ~44 mg/mL
溶解度二甲基亞砜：44 mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)9.22±0.70(Predicted)
形態(tài)solid
顏色white
水溶解性9.705g/L(temperature not stated)
Merck14,9547
BCS Class3
化妝品成分功效SKIN CONDITIONING
InChI1S/C12H21NO8S/c1-10(2)18-7-5-16-12(6-17-22(13,14)15)9(8(7)19-10)20-11(3,4)21-12/h7-9H,5-6H2,1-4H3,(H2,13,14,15)/t7-,8-,9+,12+/m1/s1
InChIKeyKJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N
SMILESNS(OC[C@]12[C@](OC(C)(C)O2)([H])[C@@]3([H])[C@@](OC(C)(C)O3)([H])CO1)(=O)=O
LogP2.970 (est)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險性描述H315-H319-H335
危險品標志Xi,T,F
危險品運輸編號UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
WGK Germany3
WGK Germany3
RTECS號LS7083000
海關(guān)編碼29350090
存儲類別11 - Combustible Solids
危險性類別Eye Irrit. 2
Skin Irrit. 2
STOT SE 3
Skin Irrit. 2
STOT SE 3
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)97240-79-4(Hazardous Substances Data)
毒性LD50 intraperitoneal in rat: > 1500mg/kg
制備方法
方法1
150609-95-3
97240-79-4
以果糖二丙酮氯磺酸酯為原料合成((3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氫-3aH-雙([1,3]二氧雜環(huán)己烷基)〔4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基)甲基氨基磺酸酯的一般步驟如下：在室溫條件下，將30g果糖雙丙酮、28ml吡啶和12.5g磺酰胺依次加入反應(yīng)器中，緩慢加熱至128-133°C，維持反應(yīng)3小時。反應(yīng)完成后，自然冷卻至40°C，加入100ml甲基異丁基酮(MIBK)和48ml水，攪拌至溫度降至20°C。隨后，加入18.5g 50%氫氧化鈉溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘，分離有機相。向水相中加入54ml純水，進行減壓蒸餾，濃縮至30ml。用鹽酸調(diào)節(jié)pH至6-7，冷卻至0-5°C，攪拌結(jié)晶2小時，過濾，濾餅用少量純凈水洗滌，得到60g固體產(chǎn)物。粗產(chǎn)物干燥后重31g，收率為79.3%。將粗產(chǎn)物用35ml 95%乙醇加熱至55°C溶解，加入0.5g活性炭脫色。在10°C下結(jié)晶2小時，過濾，于50°C或更低溫度下干燥，得到28g托吡酯，收率為90.3%，液相純度為98.54%。重復上述精制過程兩次，每次使用32ml 95%乙醇，最終得到25.5g托吡酯，收率為91.1%，液相純度為99.15%。
參考文獻：
[1] Patent: CN106632530, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0012; 0071; 0072
[2] Patent: CN108341844, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0023; 0026; 0027; 0028; 0031; 0032; 0033; 0036
[3] Patent: EP1627881, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[4] Patent: US2005/203287, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[5] Patent: US2005/203287, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
常見問題列表
廣譜抗癲癇藥
托吡酯(簡稱TPM)又稱妥泰、托佩馮特、妥普邁，是一種天然單糖荃右旋果糖硫化物，與非氨酯、拉莫三嗪、氨己烯酸是目前我國臨床應(yīng)用較多的廣譜抗癲癇藥，可用于控制不同類型的癲癇，療效及藥動學好，但在兒童及加量快時可致認知障礙及神經(jīng)毒性，并易促發(fā)腎結(jié)石。1980年科學家首次在實驗室合成了托吡酯，1986年用于第一位癲癇患者，1995年在英國首次上市。其基本結(jié)構(gòu)為吡喃果糖氨基磺酸酯，不同于其他抗癲癇藥。TPM有多種抗癲癇機制，可阻滯電壓依賴性鈉通道，在γ-氨基丁酸A(GABAA)受體處增強GABA活性，阻滯谷氨酸AMPA受體活性，此外，還有輕度碳酸酐酶抑制劑的作用。歐洲及美國的雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果已證實，托吡酯附加治療對多種類型難治性癲癇有良好的療效且安全，耐受性好。現(xiàn)已開始用托吡酯單藥治療，也取得了較好的療效，62%的患者癲癇發(fā)作完全消失。本品一般用于抗癲癇藥的輔助治療，對單純性和復雜性發(fā)作與全身的強直陣攣性發(fā)作有效，也可用于嬰兒痙攣癥的治療。本品的特點是遠期療效好，無明顯耐藥性，大劑量時單用也可抗癲。藥理作用
托吡酯的主要作用機制是阻滯癇性發(fā)作的擴散而不是防止癇性發(fā)作的發(fā)生，已發(fā)現(xiàn)TPM通過多種機制發(fā)揮抗癲癇作用，包括：1，阻斷電壓依賴性鈉通道從而減少癇性放電的持續(xù)時間和每次放電產(chǎn)生的動作電位數(shù)目。
2，拮抗紅藻氨酸/AMPA——谷氨酸受體。
3，在GABA受體非苯二氮口位點增強GABA活性。
4，輕度抑制碳酸酐酶。
5，阻滯T型鈣通道。
6，阻滯興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸AMPA受體活性。
最近的研究表明，阻滯L型高電壓依賴性鈣離子通道可能是托吡酯抗癲癇最重要的作用機制之一。
托吡酯(簡稱TPM)能夠預防由最大電休克發(fā)作實驗(MES)誘導的動物癇性發(fā)作，但TPM對化學藥物誘發(fā)的癲癇發(fā)作無作用，也不能防止癇性發(fā)作的發(fā)生。通過對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元電生理研究表明，10μmol/ml的托吡酯能減少被點燃神經(jīng)元的自發(fā)性癲癇樣發(fā)作和動作電位的發(fā)生，20μmol/ml的TPM能減少動作電位發(fā)放的頻率。托吡酯的抗癲癇作用還可能與它能增加GABA誘導的氯離子內(nèi)流有關(guān)。與苯二氮口相似，TPM具有增加GABA誘導氯離子通過人工培養(yǎng)顆粒細胞膜的功能。除了影響氯離子的流動外，TPM還能增加CABA激活、GABAA受體的頻率，但其激活并不是通過與GABA結(jié)合位點或苯二氮口結(jié)合位點發(fā)生相互作用產(chǎn)生的。托吡酯還對碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ這兩種碳酸酐酶同工酶具有輕度抑制作用。
藥代動力學
托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，易溶于堿性溶液中，飽和溶液pH值為6.3?？诜笱杆傥眨稍?～3小時(Tmax)后達到平均Cmax＝1.5μg/ml。食物對托吡酯的生物利用度無顯著影響，口服后平均約吸收81%。有13%～17%的托吡酯與血漿蛋白平均表現(xiàn)分布容積為0.55～0.80L/kg。單次口服100～400mg時，呈線性藥物代謝特性，腎功能正常的病人可在4～8天達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度?？诜?0mg和100mg，每日2次，其平均T1/2約為21小時?？诜?00～400mg，每日2次，同時服用苯妥英鈉或卡馬西平，則后兩者血漿濃度隨劑量增加而相應(yīng)增高。因此對這類病人均應(yīng)密切注意不良反應(yīng)，必要時監(jiān)測藥物血漿濃度。而苯妥英鈉和卡馬西平可降低托吡酯血濃度，因此需要根據(jù)療效和不良反應(yīng)調(diào)整藥物劑量。丙戊酸鹽不明顯影響托吡酯血漿濃度。僅20%左右托吡酯以原藥代謝。并用抗癲癇藥治療時，約50%的托吡酯被藥酶代謝。人體內(nèi)產(chǎn)生的6種托吡酯代謝產(chǎn)物，幾乎均無抗驚厥活性。人體內(nèi)原型托吡酯及其代謝產(chǎn)物約80%經(jīng)腎清除?？诜?0～100mg，每日2次，平均腎臟清除率約為18ml/分，腎功能受損或肝損傷病人的血漿清除率和腎臟清除率降低，達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間可能需10～15天。一般老年病人的血漿清除率無變化。
用法用量
作為輔助藥物治療伴有或不伴有繼發(fā)全身發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作。
宜從低劑量開始，逐漸增量至有效劑量。片劑不要研碎。成人推薦第1周每晚服50mg，第2周早晚各服50mg，第3周早晨服50mg，晚上服100mg，第4周早晚各服100mg，第5周早晨服100mg，晚上服150mg，第6周早晚各服150mg，第7周早晨服150mg，晚上服200mg，第8周早晚各服200mg。維持量400mg/d。2～16歲兒童推薦每日5～9mg/kg，分2次服用。劑量調(diào)整第1周25mg(每日1～3 mg/kg)，晚間服用。后每隔1～2周每日加量1～3mg/kg，分2次給藥，直至最佳臨床效果。臨床評價
33例癲癇患者單用或聯(lián)用其他抗癲癇藥物治療，起始劑量25mg，qd;另外40例患者采用卡馬西平治療為對照。妥泰治療組的有效率93.9%明顯高于卡馬西平治療組 77.5%(P<0.05);妥泰單一用藥優(yōu)于聯(lián)合用藥。在美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的抗癲癇藥物發(fā)展計劃所完成的臨床前試驗中，研究了在部分性發(fā)作的成人癲癇患者中，托吡酯作為輔助性治療的效果。41%用托吡酯的患者發(fā)作次數(shù)下降>50%，而安慰劑組只有10%; 19%用托吡酯的患者發(fā)作次數(shù)下降> 75%(安慰劑組僅3%)。
不良反應(yīng)和注意事項
1，由于托吡酯常與其他抗癲癇藥并用，因此較難確定是哪種藥物或哪幾種藥物與不良反應(yīng)有關(guān)。該藥最常見的不良反應(yīng)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括共濟失調(diào)、注意力受損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。這對病人駕駛汽車或操縱機器都是潛在的危險因素。不常見的不良反應(yīng)包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語、抑郁、復視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語表達障礙、味覺倒錯、視覺異常和體重減輕。偶見有發(fā)生腎石癥的報道，治療期間大量飲水可減少危險因素。已知對本品過敏者禁用。2，與其他抗癲癇藥物相似，應(yīng)逐漸停藥，以便使發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗中，每周減量100mg/日。
3，由于與其他抗癲癇藥物相同，動物試驗證實托吡酯具有致畸作用。
4，急性過量時，若為剛剛攝入，則應(yīng)立即采用胃管胃排空或誘發(fā)嘔吐胃排空法解救?；钚蕴坎晃酵羞刘?，因此過量時不宜用此法。必要時可用血液透析。
5，與苯妥英同用時應(yīng)監(jiān)測苯妥英血漿濃度。苯妥英和卡馬西平可降低本品的血藥濃度。服用地高辛者加用或停用本品時注意監(jiān)測地高辛的血藥濃度。托吡酯與口服避孕藥合用時，避孕藥的療效可能會降低。加用氫氯噻嗪時可能需要調(diào)整本品的用藥劑量。不宜與乙醇或其他中樞神經(jīng)抑制劑同服。接受二甲雙胍治療者，若增加或停止本品的治療，應(yīng)密切監(jiān)測糖尿病病情。與匹格列酮合用時，應(yīng)注意對糖尿病病情的控制。與其他易引起腎結(jié)石的藥物同用時，可增加腎結(jié)石的風險。過量時可有驚厥、困倦、言語障礙、視力模糊、復視、精神損害、嗜睡、共濟失調(diào)、木僵、低血壓、腹痛、眩暈和抑郁。托吡酯可能導致嚴重的代謝性酸中毒。