伊曲茶堿性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
伊曲茶堿（istradefylline，KW6002）是由日本協(xié)和發(fā)酵株式會(huì)社研發(fā)，于2013年3月在日本上市，2013年已向FDA提交申請(qǐng)。伊曲茶堿（Istradefylline）是一種新的A2A受體拮抗劑，能明顯縮短關(guān)期，延長(zhǎng)開期，且耐受性和安全性良好。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示可顯著降低左旋多巴治療的劑末現(xiàn)象。它可單純用于治療早期PD癥狀，也可治療PD患者的精神癥狀，如焦慮、抑郁等，還能逆轉(zhuǎn)抗精神病藥物引起的木僵。
伊曲茶堿（Istradefylline）是由日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社（Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.）開發(fā)的一種新型抗帕金森藥物，于2013年在日本批準(zhǔn)上市，商品名 NOURIAST。伊曲茶堿是選擇性腺苷A2A受體（A2A）阻斷劑，通過對(duì)紋狀體蒼白球通路的雙重調(diào) 節(jié)作用，逆轉(zhuǎn)基底節(jié)直接通路和間接通路的失衡，改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)困難、延長(zhǎng)左旋多巴 作用時(shí)間，但不增加異動(dòng)癥。
伊曲茶堿是一種選擇性腺苷A2A 受體拮抗劑，這在抗帕金森藥物中屬于新類型。伊曲茶堿是全球首個(gè)腺甘A2A受體拮抗劑。腺甘A2A受體是一類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，也是腺甘受體的一種，廣泛分布于人體內(nèi)。在大腦中，腺甘A2A受體主要分布于基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)，而基底神經(jīng)節(jié)的退化或異常常見于帕金森病。該藥與含左旋多巴的藥品聯(lián)合使用，用于改善帕金森病人的劑末現(xiàn)象。
伊曲茶堿（istradefylline，KW6002）是選擇性的腺苷A2受體拮抗劑，能通過改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善PD患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，臨床用于治療PD和改善PD初期的運(yùn)動(dòng)障礙。在凌長(zhǎng)類動(dòng)物帕金森病模型中，本品可改善其運(yùn)動(dòng)不能癥狀。
伊曲茶堿對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元有神經(jīng)保護(hù)作用。經(jīng)臨床試驗(yàn) 證實(shí)，伊曲茶堿是有效治療帕金森病的新型藥物。
伊曲茶堿是選擇性的腺苷A2受體拮抗劑，能通過改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善PD患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，臨床用于治療PD和改善PD初期的運(yùn)動(dòng)障礙。
伊曲茶堿不影響多巴胺代謝酶，主要通過改變神經(jīng)元的活動(dòng)改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能。臨床研究證實(shí)，伊曲茶堿能明顯縮短關(guān)期，延長(zhǎng)開期，且耐受性和安全性良好，適用于治療PD的運(yùn)動(dòng)障礙。
伊曲茶堿對(duì)左旋多巴或選擇性D1和D2受體激動(dòng)劑聯(lián)用，可增強(qiáng)這些擬多巴胺藥物的抗帕金森病作用，尤其是與左旋多巴和喹吡羅聯(lián)用，在獼猴帕金森病模型中，本品與左旋多巴和芐絲肼聯(lián)用，可增強(qiáng)左旋多巴改善運(yùn)動(dòng)的藥效，且并不加劇運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。以上運(yùn)用帕金森病動(dòng)物模型的研究結(jié)果表明，伊曲茶堿的使用可以減少左旋多巴的用量，從而可以防止或延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生，另外，單用伊曲茶堿可對(duì)該疾病進(jìn)行早期治療。
原研專利US5484920A公布了一種該化合物的制備方法，其中由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的制備方法為：在碳酸鉀的催化條件下，化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮與碘甲烷在50℃反應(yīng)0.5h得到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮，收率68％。
化合物III的制備：
攪拌下，向反應(yīng)釜中依次投入6-氨基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮 （化合物II）(140.0 g, 0.66 mol)，甲醇1100 ml和10% Pd/C 20.0 g，控制轉(zhuǎn)速為100 r/ min，控制溫度在15℃。氫氣加壓(0.50 MPa-0.60 MPa)反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。過濾除去 Pd/C，并用甲醇洗滌。濃縮后滴加2 mol/L鹽酸乙醇溶液。滴畢，10℃以下攪拌析晶。過濾，濾 餅用無水乙醇洗滌。收集濾餅，60℃鼓風(fēng)干燥，得類白色粉末（化合物III）130.1g，收率84%。
化合物IV的制備：
攪拌下，向反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷500 ml，5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧 啶-2,4-二酮鹽酸鹽（化合物III） (120.0 g, 0.51 mol)和乙酰氯(44.1 g, 0.56 mol)。降 溫至10 ℃以下。滴加N,N-二異丙基乙胺(230.2 g, 1.78 mol)溶于250 ml的二氯甲烷溶 液。滴加完畢，升溫至35 ℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。降溫至15 ℃以下，滴加1 mol/L氫氧化鈉水溶 液1200 ml。滴加完畢，繼續(xù)攪拌析晶1小時(shí)。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，80℃鼓風(fēng)干燥， 得類白色固體（化合物IV）115.2 g，收率94%。
化合物V的制備：
攪拌下，向反應(yīng)瓶中依次加入正丙醇315 ml，2 mol/L的氫氧化鈉水溶液315 ml和 N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物IV）(105.0 g, 0.44 mol)。升溫至回流，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。2 mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至9-11，控制溫度 不超過35℃。調(diào)節(jié)完畢，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，80℃鼓風(fēng)干燥， 得淡黃色固體91.2 g（化合物V），收率94%。
化合物VI的制備：
攪拌下，向反應(yīng)瓶中依次加入DMF 400 ml，1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H, 7H)-二酮（化合物V）(80.0 g, 0.36 mol)與碳酸鉀(99.5 g, 0.72 mol)。滴加碘甲烷(56.2 g, 0.40 mol)溶于100 ml DMF的溶液。滴加完畢，升溫至50℃-60℃，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng) 完畢，加入濃氨水淬滅反應(yīng)。冷卻析晶4小時(shí)。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，60 ℃鼓風(fēng)干 燥，得類白色固體（化合物VI）80.5 g，收率95%。
伊曲茶堿的制備：
攪拌下，向反應(yīng)瓶中依次加入乙酸56 ml，乙酸酐560 ml，1,3-二乙基-7,8-二甲 基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物VI）(70.0 g, 0.30 mol)與藜蘆醛(54.2 g, 0.33 mol)。升溫至110℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。冷卻后滴加20%氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)體系pH=8-9，控制溫度不高于30 ℃。滴加完畢，攪拌析晶2小時(shí)。過濾，濾餅用水洗滌。收 集濾餅，濾餅用400 ml水打漿一次。過濾，濾餅用水、乙醇一次洗滌。收集濾餅，70℃鼓風(fēng)干 燥，得淡黃綠色粉末（化合物I）104.5 g，收率92%，HPLC純度99.9%。
用途
Istradefylline is a selective A(2A) antagonist used in the treatment of Parkinson鈥檚 disease.
伊曲茶堿
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品