頭孢他啶性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
頭孢他啶是第三代的頭孢菌素抗生素。與其他第三代的先鋒霉素相似，有著較廣泛的反應(yīng)對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌。不同的是，它能有效對(duì)抗綠膿桿菌，卻對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗力較弱，所以不會(huì)用作這種感染。
頭孢他啶（含碳酸鈉）系第三代頭孢菌素，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)本品高度敏感，其抗菌活性較頭孢噻肟稍差，對(duì)銅綠假單胞菌具有良好抗菌作用，為頭孢菌素類中活性最強(qiáng)者；與妥布霉素和阿米卡星聯(lián)用對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌呈明顯的協(xié)同作用，與頭孢磺啶、美洛西林或哌拉西林對(duì)銅綠假單胞菌和大腸埃希菌可產(chǎn)生協(xié)同或累加作用；嗜肺軍團(tuán)菌對(duì)本品敏感；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及部分厭氧菌亦有抗菌作用，抗菌活性較頭孢唑啉和頭孢噻肟為低；對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌及幽門彎曲菌或難辨梭狀芽胞桿菌無(wú)抗菌作用。適用于治療包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種較嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌感染。
頭孢他啶（含碳酸鈉）用于革蘭陰性桿菌所致的肺炎及下呼吸道感染、腹腔內(nèi)和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于由多種耐藥革蘭桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為合適。
化學(xué)性質(zhì)
無(wú)色結(jié)晶或白色粉末。
五水合物：C22H22N6O7S25H2O。[78439-06-2]。結(jié)晶性固體。UV最大吸收(Ph=6)：257nm(E
1cm1%348)。
用途
頭孢他啶是第三代廣譜頭孢菌素，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌以及厭氧菌株均有較強(qiáng)的殺菌作用，對(duì)綠膿桿菌有高效，是惟一的一個(gè)能代替氨基糖苷類的頭孢類抗生素，因而有人稱之為第四代頭孢類抗生素。臨床用于敏感菌所致的一般嚴(yán)重感染(如敗血癥、腦膜炎、菌血癥等)，呼吸道感染(如肺炎、支氣管炎等)，耳鼻喉部感染，皮膚及軟組織感染，泌尿道感染，胃腸、膽及腹部感染，骨及關(guān)節(jié)感染等。
用途
半合成的廣譜頭孢菌素，主要用于敏感菌所致呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、軟組織系統(tǒng)感染等
生產(chǎn)方法
方法1：572mg(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基丙-2-氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸和328mg 3-乙酰氧基甲基-7-氨基頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯溶于10ml二甲基甲酰胺中，冷至0℃，依次加人150mg1-羥基苯并三唑和225mg DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)。加熱到室溫，并在室溫?cái)嚢?h后放置過(guò)夜。過(guò)濾，白色的濾餅用少量乙醚洗滌。洗液和濾液合并，用50ml水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。萃取液連續(xù)用水、2mol/L的鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，干燥，濃縮。剩余物進(jìn)行柱層析(硅膠-乙醚)。收集含3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基丙-2-氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁的流出液，濃縮得到533mg產(chǎn)物。部分產(chǎn)物可用二異丙醚重結(jié)晶，熔點(diǎn)103～113℃(分解)，[α]
D20+8.5°(C=1.0，二甲亞砜)。
2.4g上面得到的產(chǎn)物溶于18ml苯甲醚中，在0℃時(shí)加入18ml三氟乙酸，然后在室溫下攪拌2h，并濃縮。剩余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。萃取液的pH值調(diào)至6，再加入乙酸乙酯，水層酸化至pH值為1.5，并用氯化鈉飽和，然后再用乙酸乙酯萃取。萃取液合并，用飽和鹽水洗，干燥，濃縮。剩余物溶于20ml熱的50%甲酸水溶液，放置2h。用50ml水稀釋，過(guò)濾。濾液濃縮，剩余物再溶于50ml水，再過(guò)濾。減壓冷凍得到920mg的3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰胺基]頭孢-3-烯-4-羧酸，[α]
D20+20.0°(C=1.0，二甲亞砜)。
1.8g上面得到的產(chǎn)物和2ml吡啶一起，在80℃和攪拌下，加入7.12g碘化鈉溶于2．2ml水的溶液中。在80℃下反應(yīng)1h，冷卻，用。100ml水稀釋。用2mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH值至6.0，濃縮以除去吡啶。剩余的水溶液用100ml水稀釋，并加入二滴甲基異丁基酮，然后用2mol/k．鹽酸酸化至pH=1。過(guò)濾，濾餅用1L水洗。濾液和洗液合并，用醋酸乙酯洗，然后用2mol/L氫氧化鈉調(diào)至pH=6．0。濃縮至50ml后，用500g的Amberlite：XAD-2樹(shù)脂進(jìn)行柱層析，先用水再用20%乙醇的水溶液作為展開(kāi)液。收集含頭孢他啶的流出液，濃縮，減壓冷凍，得0.56g產(chǎn)品。方法2：側(cè)鏈(I)和五氯化磷反應(yīng)生成相應(yīng)的酰氯(Ⅱ)，無(wú)需分離，直接和7-氨基頭孢菌素叔丁酯(Ⅲ)進(jìn)行?；磻?yīng)，生成頭孢化合物(Ⅳ)。接著用甲酸和鹽酸混合液處理，脫去所有三個(gè)保護(hù)基，得到頭孢化合物(V)。在碘化鈉存在下，和吡啶反應(yīng)取代乙酰氧基，然后經(jīng)提純得到無(wú)定形的固體的頭孢他啶。
方法3：最好以頭孢噻啶為原料，因?yàn)轭^孢噻啶已有3-吡啶鏞甲基。用三甲基氯化硅硅烷化后，再和五氯化磷在低溫反應(yīng)后，加入低級(jí)醇或二醇，得到無(wú)定形的固體，然后用含鹽酸的乙腈或異丙醇等合適的溶劑來(lái)處理，得到純的結(jié)晶化合物(Ⅵ)。接著和化合物(Ⅱ)的二氯甲烷溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)水洗和蒸去二氯甲烷后，加入二甲基甲酰胺，得到純的含2.5分子二甲基甲酰胺的化合物(Ⅶ)，基本無(wú)雜質(zhì)。往化合物(Ⅶ)的二甲基甲酰胺溶液中，加入甲酸和鹽酸的混合液進(jìn)行處理，過(guò)濾除去沉淀，再加入丙酮或甲醇，可以得到很純的化合物(Ⅷ)。把化合物(Ⅷ)溶于水，調(diào)pH值至等電點(diǎn)，析出的頭孢他啶五水合物結(jié)晶，收率高，產(chǎn)品純且穩(wěn)定。
所用的側(cè)鏈化合物(I)可用下面方法進(jìn)行合成。
類別
有毒物質(zhì)
毒性分級(jí)
低毒
急性毒性
口服-大鼠 LD50: > 20000 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: > 20000 毫克/公斤
可燃性危險(xiǎn)特性
熱分解排出有毒氮氧化物, 硫氧化物煙霧
儲(chǔ)運(yùn)特性
庫(kù)房低溫通風(fēng)干燥
滅火劑
水,二氧化碳, 泡沫, 干粉
頭孢他啶
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品