血卟啉病由Stokvis于1889年首次報道，是一種少見的可累及神經(jīng)系統(tǒng)或（和）皮膚的代謝性疾病。由于本病患病率較低，目前對該病的認識及研究較有限，而其累及神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)又多種多樣，易與其他累及神經(jīng)系統(tǒng)的疾病相混淆，造成臨床工作中的誤診、漏診以致延誤治療。
1血卟啉病的流行概況
根據(jù)代謝部位血卟啉病大致分類情況如下：血卟啉病分為肝細胞性血卟啉病及紅細胞生成性血卟啉病，肝細胞性血卟啉病又分為急性肝性血卟啉病及慢性肝性血卟啉病。急性肝性血卟啉病又分為急性間歇性血卟啉病（AIP）、混合型血卟啉?。╒P）、遺傳性糞卟啉?。℉CP）、ALAD缺乏性血卟啉?。ˋLADP）；慢性肝性血卟啉病又分為遲發(fā)性皮膚型血卟啉?。≒CT）、肝性紅細胞生成性血卟啉病（HEP）。紅細胞生成性血卟啉病又分為紅細胞生成性原卟啉病（EPP）及先天性紅細胞生成性卟啉?。–EP）。血卟啉?。ㄓ绕湓谏窠?jīng)系統(tǒng)方面）的臨床表現(xiàn)多種多樣，其中較典型累及神經(jīng)系統(tǒng)的類型包括AIP、HCP及VP，而PCT及紅細胞生成性血卟啉病多出現(xiàn)皮膚損害而較少累及神經(jīng)系統(tǒng)。
2血卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)
目前認為，血卟啉病急性發(fā)作時的臨床表現(xiàn)與周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害程度密切相關(guān)。
2.1 周圍神經(jīng)系統(tǒng) 周圍神經(jīng)病變于血卟啉病急性發(fā)作患者中較為常見，占10%～40%。其神經(jīng)癥狀多滯后于腹痛癥狀出現(xiàn)。
根據(jù)文獻薈萃分析發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)病變較典型表現(xiàn)為急性運動神經(jīng)軸索損害，80%的患者主要累及近端肌肉，其中累及上肢者可達50%，多表現(xiàn)為肌無力（可由單肢肌無力進展直至四肢遲緩性癱瘓），部分患者可伴肌肉劇痛（小腿尤為多見）。此外，約50%未經(jīng)治療患者可累及呼吸肌，嚴重時可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感覺系統(tǒng)受累發(fā)生率約60%，約半數(shù)累及腰背部，其余則呈現(xiàn)“手套－襪套樣”感覺障礙分布，表現(xiàn)形式可為神經(jīng)痛、痛覺減退或麻木，而痛覺消失者較少見。此外，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的血卟啉病患者中，約75%可出現(xiàn)腦神經(jīng)受累，且腦神經(jīng)病變通常發(fā)生在肢體及軀干受累之后，常波及面神經(jīng)及迷走神經(jīng)，三叉、舌下、副神經(jīng)及動眼神經(jīng)也可累及。此外，視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹、面神經(jīng)癱瘓、吞咽困難和聲帶麻痹等亦有報道。
與此同時，周圍神經(jīng)系統(tǒng)中較為特殊的自主神經(jīng)受累亦為多見。血卟啉病急性發(fā)作時，超過90%的患者會出現(xiàn)腹痛，伴或不伴便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、低熱等癥狀；其他自主神經(jīng)癥狀，如心動過速（多在腹痛及其他周圍神經(jīng)病變出現(xiàn)幾周后發(fā)生）、高血壓、體位性低血壓、發(fā)作性多汗及括約肌功能紊亂也可出現(xiàn)。自主神經(jīng)功能紊亂多可緩解。曾有研究者對血卟啉病患者尸檢發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)軸突變性、脫髓鞘、交感神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量較少及染色質(zhì)溶解等神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，考慮與上述癥狀相關(guān)。
2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，如精神癥狀、意識障礙、癲癇、皮質(zhì)盲、低鈉血癥、構(gòu)音障礙、姿勢性震顫等。部分患者在急性發(fā)作前可有精神緊張、煩躁不安、易激惹、夢魘，甚至出現(xiàn)幻覺、認知障礙等癥狀，且對于同一患者，每次發(fā)作時可出現(xiàn)不同的精神癥狀。對將近4000例具有精神癥狀的急性血卟啉病患者統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)精神癥狀患者中AIP患者約占0.21%，該比例遠高于普通人群。出現(xiàn)癲癇癥狀者多表現(xiàn)為復雜部分性發(fā)作，也可出現(xiàn)失神、肌陣攣及強直-陣攣等發(fā)作形式。關(guān)于低鈉血癥發(fā)生的原因，有學者認為是血卟啉病累及下丘腦引起抗利尿激素分泌不當所致。此外，在兒童時期患病者，發(fā)育及言語功能遲滯亦有發(fā)生，Pinder等曾報道1例混合型血卟啉病純合子型發(fā)生上述癥狀，動態(tài)隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，除此之外尚無陣發(fā)性癲癇及周圍神經(jīng)病變等其他神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。
3血卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)影像學表現(xiàn)及機制
3.1 皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)病變 血卟啉病所累及病變部位常分布于各腦葉皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)，以白質(zhì)受累為主。在MRI中病變表現(xiàn)為長T1、長T2信號，部分病灶可融合。DWI像上多呈低信號，ADC圖呈高信號，F(xiàn)LAIR像呈較高信號。根據(jù)MRI成像原理，急性間歇性血卟啉病腦部病變在DWI上呈低信號的病理基礎(chǔ)，可能是由于從血管腔內(nèi)滲入腦間質(zhì)的液體造成的血管源性水腫引起，細胞外間隙中水分子擴散活動增強，導致ADC值升高。有報道認為，皮質(zhì)和皮質(zhì)下受累的病變，多為對稱性病變，部分病變存在可逆性，與可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征（表現(xiàn)為潛在的可逆性頂枕葉白質(zhì)及灰質(zhì)異常）的病變分布和特點相似，因此，推測二者可能存在相同的病理生理學機制。另有研究認為，可能由于血卟啉病患者機體中血紅素缺乏導致NO產(chǎn)生減少，而NO作為一種重要的血管舒張因子，其產(chǎn)生減少可導致血壓升高和腦血管收縮。
3.2 腦缺血性病變 急性發(fā)作患者中，可逆與不可逆性缺血改變均有出現(xiàn)。前者如血管嚴重痙攣導致動脈可逆性狹窄，2周后復查未見器質(zhì)性病變；后者可在MRI成像顯示軟化灶。Mullin等曾報道血卟啉病患者出現(xiàn)類似前循環(huán)卒中的表現(xiàn)，即頭顱MRI平掃示非對稱性異常信號以及彌散受限，在左側(cè)額頂葉后部包括皮質(zhì)以及鄰近的皮質(zhì)下白質(zhì)可見T2像高信號，同時可延伸至胼胝體，在額葉皮質(zhì)白質(zhì)及右側(cè)額葉后部皮質(zhì)下白質(zhì)同時存在彌散受限，MRA示包括大腦前動脈及大腦中動脈在內(nèi)的前循環(huán)血管嚴重狹窄，后循環(huán)未受累及。
3.3 深部灰質(zhì)核團病變 雙側(cè)深部灰質(zhì)核團對稱性病變，累及尾狀核頭及豆狀核、丘腦，病變呈長T1、長T2信號， FLAIR像為高信號， DWI信號稍高，ADC像呈高或低信號。推測可能與卟啉及其代謝前體產(chǎn)物的毒性作用，頻繁癇性發(fā)作導致的缺氧性腦病等因素有關(guān)。此外，血卟啉病患者有時可出現(xiàn)低鈉血癥，此種情況下如血鈉速度糾正過快亦可能導致髓鞘溶解的發(fā)生。
4血卟啉病的電生理學檢查
除上述表現(xiàn)外，尚發(fā)現(xiàn)在電生理學檢查存在一些非特異性表現(xiàn)，如EEG示慢波增多，可見于急性血卟啉病發(fā)作引起的意識障礙患者，曾有額顳葉慢波增多、雙顳側(cè)出現(xiàn)生物電紊亂的報道，亦可表現(xiàn)為癲癇或類似電解質(zhì)紊亂的變化；周圍神經(jīng)累及者在EMG多表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，即周圍神經(jīng)傳導速度減慢。
5累及神經(jīng)系統(tǒng)的可能機制
膽色素原（PBG）、δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）積聚說：盡管PBG和ALA積聚被認為具有神經(jīng)毒性，對于其引起神經(jīng)精神障礙的確切機制尚不清楚。可作出解釋的假設(shè)包括氧化應激、髓鞘脫失等。Simon等在試管試驗中發(fā)現(xiàn)，ALA在合適條件下可發(fā)生自氧化，進而導致氧自由基的產(chǎn)生，后者進一步誘導脂質(zhì)過氧化反應的發(fā)生，相關(guān)氧化應激對于小鼠或人均可造成肝臟線粒體損傷（氧化應激在脫髓鞘病變中亦起重要作用），此種損傷對于高能量需求的神經(jīng)膠質(zhì)細胞來說更加明顯。通過細胞興奮技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與細胞缺氧所致代謝途徑受損一樣，血卟啉病急性周圍神經(jīng)病變患者中記錄到細胞異常去極化的發(fā)生，因此，推測對于不伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的血卟啉病急性發(fā)作患者中，神經(jīng)興奮反映了早期細胞的缺氧改變。此外，并發(fā)的高能量代謝的軸突內(nèi)ALA減少亦可誘導軸突死亡，ALA補充治療使得代表性癥狀減少的記載更進一步證實了上述假說的可能性?；谝陨涎芯客茰y，細胞內(nèi)代謝途徑受損可能在急性發(fā)作中起重要作用，此機制可能同樣適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生的發(fā)展過程。
此外，神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生發(fā)展也可能是由于ALA與GABA結(jié)構(gòu)相似而導致抑制性GABA能神經(jīng)元囊泡釋放GABA受抑制或血紅素依賴性酶的減少致5-羥色胺增多和一氧化氮活性下降。
血紅素缺乏假說：Hooda等認為，血紅素參與了神經(jīng)元的特定基因的調(diào)控，特別對于NGF(神經(jīng)生長因子)的信號傳導通路，血紅素缺乏可誘導NGF相關(guān)通路中神經(jīng)細胞的凋亡，即誘導促凋亡性JNK分子信號傳導通路的形成并滅活促凋亡性Ras-ERK1/2分子信號傳導通路。
（來源：中國實用神經(jīng)疾病雜志2016年第19卷第3期:95-97）