背景及概述[1-2]
枸櫞酸哌嗪又名枸櫞酸哌吡嗪，為苯并咪唑類藥物，呈白色結(jié)晶性粉末或半透明結(jié)晶性顆粒，無臭，味酸。分子式為(C4H10N2)3•2C6H8O7•5H2O。性寒，味酸、苦、辛；有小毒。歸小腸、膽經(jīng)。驅(qū)蟲消積。枸櫞酸哌嗪（PiperazineCitrate）別名為驅(qū)蛔靈，是目前較理想的驅(qū)蛔藥物之一。該藥具有療效高、毒性低、用法簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，為廣大醫(yī)務(wù)人員所常用。該藥具有麻痹蛔蟲肌肉的作用，其機(jī)制可能為哌嗪在蟲體神經(jīng)肌肉接頭處發(fā)揮抗膽堿作用，阻斷乙酰膽堿對(duì)蛔蟲肌肉的興奮作用，或改變蟲體肌肉細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞；亦可抑制琥珀酸鹽的產(chǎn)生，減少能量的供應(yīng)，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處，使沖動(dòng)不能下達(dá)。從而使蛔蟲從寄生的部位脫開，隨腸蠕動(dòng)而排出體外。蛔蟲在麻痹前不表現(xiàn)興奮作用，故使用本品較安全。本品對(duì)蛔蟲蚴蟲無作用，對(duì)哺乳類動(dòng)物的肌肉作用亦很微弱。此外本品亦可用于驅(qū)除蟯蟲但其作用機(jī)制尚不太明確。枸櫞酸哌嗪的傳統(tǒng)制備工藝為以枸櫞酸和六水哌嗪為原料，以水為溶劑，經(jīng)溶解、成鹽、醇沉、離心、干燥制得，其工藝繁瑣、產(chǎn)生廢液量大、收率低。
結(jié)構(gòu)
應(yīng)用[1]
枸櫞酸哌嗪用于腸道蛔蟲病、蟯蟲病。本品辛酸苦寒，長(zhǎng)于治療蛔蟲病，酸能制蛔，辛能驅(qū)蛔，苦能下蛔，有安蛔、驅(qū)蛔的作用，故常用于驅(qū)殺腸道蛔蟲證。也可用于早期膽道蛔蟲絞痛的緩解期和蛔蟲所致的不全性腸梗阻。對(duì)蟯蟲病也可應(yīng)用。
用法用量[1]
片劑：驅(qū)蛔蟲，每日3～3.5g，睡前1次頓服，連服2日，小兒每次0.1～0.16g/kg，1日量不超過3g，連服2日；驅(qū)蟯蟲，每日2～2.5g，分2次口服，每次1～1.2g，連服7—10日，小兒每日60mg/kg，分2次服，每次30mg/kg，1日量不超過2g，連服7～10日。糖漿：驅(qū)蛔蟲，每日19～22ml，睡前1次頓服，連服2日，小兒每次0.6～1ml/kg，1日量不超過19ml，連服2日；驅(qū)蟯蟲，每日12～15ml，分2次口服，每次6～7.5ml，連服7～10日，小兒每日0.3～0.4ml/kg，分2次服，1日量不超過12.5ml，連服7～10日。
制劑[1]
片劑：每片0.25g、0.5g；糖漿：每100ml含本品16g。
使用注意[3]
①肝、腎功能不全患者禁用。②有神經(jīng)系統(tǒng)疾患者禁用。③患有癲癇史患者禁用。④可引起頭痛、惡心、嘔吐、眩暈等。⑤偶可有蕁麻疹、嗜睡、便秘等。超劑量可引起震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼調(diào)節(jié)困難及遺忘癥等精神癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸麻痹和癲癇癥狀。⑥G-6-PD缺乏者可引起溶血性貧血。⑦可拮抗雙羥萘酸噻嘧啶的驅(qū)蟲作用。⑧大劑量與氯丙嗪合用可加強(qiáng)氯丙嗪的作用而引起抽搐。⑨肝病、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癲癇患者，均不宜使用。⑩可有流淚、流涕、咳嗽、哮喘、蕁麻疹等過敏反應(yīng)伴眩暈或嗜睡。(11)偶見瞳孔縮小及調(diào)節(jié)障礙、麻痹性斜視和肝炎樣表現(xiàn)。(12)罕見白內(nèi)障形成。(13)有便秘者可加服瀉藥。(14)兒童避免長(zhǎng)期、過量服用。
不良反應(yīng)[1]
用量較大時(shí)可引起頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；超劑量可引起乏力、震顫、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，嚴(yán)重者可致呼吸麻痹；偶有蕁麻疹、咳嗽、流涕、支氣管痙攣等過敏反應(yīng)。
禁忌證[1]
凡有肝腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)疾患及有癲癇病史者均不宜使用；與氯丙嗪合用會(huì)加劇錐體外系反應(yīng)。
制備[4]
一種收率高、純度高、污染小、成本低、操作簡(jiǎn)便的枸櫞酸哌嗪制備工藝，該工藝適合規(guī)?；a(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。包括以下步驟：
（1）溶解：用溶劑分別充分溶解枸櫞酸、無水哌嗪，枸櫞酸溶解溫度為20℃~60℃，優(yōu)選45℃，時(shí)間為10分鐘~60分鐘，優(yōu)選30分鐘；無水哌嗪溶解溫度為20℃~40℃，優(yōu)選25℃，時(shí)間為10分鐘~40分鐘，優(yōu)選20分鐘；
（2）過濾：枸櫞酸、無水哌嗪充分溶解后，經(jīng)鈦棒分別過濾至反應(yīng)釜與高位槽中；
（3）結(jié)晶：過濾完畢后，開啟反應(yīng)釜內(nèi)攪拌同時(shí)升溫至40℃~90℃，優(yōu)選60℃，打開高位槽閥門，緩慢滴加無水哌嗪溶液與反應(yīng)釜中與枸櫞酸溶液反應(yīng)，滴加時(shí)間為20分鐘~90分鐘，滴加完畢后保溫1小時(shí)~4小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)，冷卻析晶；
（4）離心干燥：反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)離心獲得枸櫞酸哌嗪濾餅，對(duì)枸櫞酸哌嗪濾餅進(jìn)行洗滌然后真空干燥即得枸櫞酸哌嗪。
主要參考資料
[1] 中藥新家族——化學(xué)中藥
[2] CN201110406274.7一種枸櫞酸哌嗪的制備工藝
[3] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?cè)
[4] CN201110406274.7一種枸櫞酸哌嗪的制備工藝