背景及概述[1]
菲二啶酮藥物主要用于抗阿米巴痢疾、菌痢藥物，現(xiàn)有合成方法大多采用鄰乙酰胺基苯甲醚經(jīng)硝化、還原、水解生成2，5-二氨基苯甲醚硫酸鹽，然后與甘油、濃硫酸在碘和碘化鉀存在下加熱反應，環(huán)合得到6-甲氧基-4，7-二氮雜菲，再進一步氧化制得成品。這種合成方法需要采用硝酸和濃硫酸做反應物，由于硝酸和濃硫酸的強氧化性和腐蝕性，對設備耐腐蝕要求較高，生產(chǎn)成本也隨之增加，工藝比較復雜，因此有必要提出一種新的合成方法。
制備[1-2]
方法1：抗阿米巴痢疾藥物菲二啶酮的合成方法，包括如下步驟：
A:在反應容器中加入3mol5-羥基-6-甲氧基-4，7-二氮雜菲，1.6L質量分數(shù)為10％的氯化鉀溶液，升高溶液溫度至30℃，控制攪拌速度230rpm，反應2h；
B:加入900ml質量分數(shù)為20％的硫酸鈉溶液，升高溶液溫度至50℃，然后加入質量分數(shù)為35％的6mol癸二酸二乙酯溶液，在50min時間內分3次加入3mol二茂鈷粉末，反應90min，降低溫度至10℃，調節(jié)pH至5.5，用質量分數(shù)為40％芐基氯溶液洗滌5次，質量分數(shù)為60％的2，3-二甲基丁烷溶液6次，在質量分數(shù)為80％的2，4-二氯甲苯溶液中重結晶，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得成品菲二啶酮548.1g，收率87％。
方法2：第1步：由2-甲氧基苯胺合成2-甲氧基-4-硝基苯胺；
250ml四口燒瓶、配備電磁攪拌器、回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗及水浴或油浴鍋。先加入37.5克(0.3摩爾)2-甲氧基苯胺，攪拌滴加49.5克(0.48摩爾)醋酐，反應溫度保持在45-50℃。醋酐加畢，升溫至75℃，攪拌1小時后，減壓蒸餾，回收醋酸和過剩的醋酐，將內溫降到35℃以下，于蒸餾殘液中加入120ml二氯甲烷，用冰浴將內溫降至10℃，開始滴加28ml(0.66摩爾)發(fā)煙硝酸，內溫保持在10-15℃，約半小時加完，卸下冰水浴，換成油浴加熱。將內溫保持在30-40℃，攪拌3小時，然后加入33.6克氫氧化鈉和135ml水配成的堿液。內溫升至50-60℃，蒸餾回收二氯甲烷后，將反應溫度升至80-90℃，攪拌1小時。水解反應完成后，用冰水浴冷卻結晶，過濾，濾餅用冰水洗凈，真空干燥即得2-甲氧基-4-硝基苯胺47.6克，淡黃色針狀結晶，熔點138-140℃，收率為93％
第2步：所述2-甲氧基-4-硝基苯胺還原生成2-甲氧基對苯二胺硫酸鹽；
250ml三口燒瓶中加入33.6克(0.2摩爾)2-甲氧基-4-硝基苯胺。18ml20％氫氧化鈉水溶液及120ml乙醇。攪拌加熱至70％左右，分批加入60克鋅粉，保持微沸狀態(tài)。鋅粉加完后，再回流1小時。過濾，濾渣用乙醇洗凈，合并乙醇濾液，減壓濃縮，將濃縮液冷卻至室溫，析出2-甲氧基對苯二胺結晶，過濾，冰水洗凈真空干燥。將上述2-甲氧基對苯二胺結晶粗品用50ml，20％的硫酸溶液溶解，冰浴冷卻結晶，過濾，真空干燥，得到2-甲氧基對苯二胺硫酸鹽硫酸鹽45.2克，收率為96％。
第3步：所述2-甲氧基對苯二胺硫酸鹽進行兩次Skraup喹啉環(huán)合成，生成5(6)-甲氧基-4，7-二氮雜菲；
2000ml三口燒瓶，配電動攪拌器、溫度計、250ml滴液漏斗及油浴裝置。加入630ml水攪拌下，滴加300ml濃硫酸，內溫保持35-40℃，再加入242.5克(1.2摩爾)間硝基苯磺酸。攪拌溶解后，加入118克(0.5摩爾)2-甲氧基對苯二胺硫酸鹽，內溫保持在45-50℃，再滴加剩余的210ml濃硫酸。最后加入430ml甘油，攪拌下，將內溫逐漸升至130-135℃，回流6小時，然后將反應物冷卻至室溫，并倒入3000ml冰水中，內溫保持在20℃以下，分批加入40％的氫氧化鈉溶液，調節(jié)PH＝10?；旌衔镉寐确螺腿?2000ml×4)，合并氯仿萃取法，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮回收氯仿。濃縮殘液為棕褐色稠厚物，室溫下立即固化，即為5(6)-甲氧基-4，7-二氮雜菲，重量111克，含量86％，折合收率為91.8％。粗品不必精制，直接用于下一步合成。
第4步：所述5(6)-甲氧基-4，7-二氮雜菲氧化生成菲二啶酮；
取上述5(6)-甲氧基-4，7-二氮雜菲粗品50克(含量86％，0.2摩爾)，在室溫下與240ml濃硫酸混合均勻后，攪拌加熱，內溫保持在40℃以下，分批加入150ml發(fā)煙硝酸(d1.51)。然后加熱至回流狀態(tài)，攪拌回流13小時。反應完成后，冷卻至室溫，倒入1500克碎冰中。用40％氫氧化鈉溶液中和至PH4-5。過濾，濾餅水洗，真空干燥(100℃，0.1mmHg)。得到菲二啶酮40.5克(含量95.6％)，收率為90％。甲醇重結晶，熔點295-297℃。
主要參考資料
[1] CN201710710185.9抗阿米巴痢疾藥物菲二啶酮的合成方法
[2] CN201010265810.11，8-二氮-9-芴酮的制備方法