背景[1-3]
Β-AMYLOID(1-20)肽是從淀粉樣前體蛋白加工而成的含有1–20個氨基酸的多肽。β-淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）分子量約4kDa，由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而來，由細胞分泌，在細胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。
β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)是由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有39～43個氨基酸的多肽。它可由多種細胞產(chǎn)生，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中，大多與伴侶蛋白分子結合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在。Aβ是由APP經(jīng)β-和γ-分泌酶水解產(chǎn)生的。APP是一種在各種組織中廣泛存在，并集中表達于神經(jīng)元突觸部位的膜蛋白質(zhì)，Aβ片段即位于其跨膜區(qū)域。β-分泌酶首先在β位點將APP裂解為β-N端片段(sAPPβ)和β-C端片段，然后γ-分泌酶在β-C端片段的近N端跨膜區(qū)域水解釋放出有39～43個氨基酸組成的Aβ肽段，此過程被稱為APP的淀粉樣降解途徑，APP的非淀粉樣降解途徑是由α-和γ-分泌酶所介導水解生成。
應用[4][5]
用于外周Aβ和系統(tǒng)疾病在阿爾茨海默病發(fā)生中的作用及機制研究
阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病,以進行性記憶下降和認知功能減退為主要臨床表現(xiàn)。AD的發(fā)病機制復雜,尚未完全闡明。腦實質(zhì)和腦血管壁的β-淀粉樣肽(Amyloid-beta,Aβ)沉積是AD的主要病理特點。根據(jù)Aβ級聯(lián)假說,AD是腦內(nèi)Aβ的過度產(chǎn)生或清除障礙,Aβ在腦內(nèi)過度集聚和沉積后通過誘發(fā)炎癥、tau蛋白過度磷酸化、氧化應激、神經(jīng)變性和死亡而導致癡呆。
Aβ是由其前體蛋白(Amyloid-betaβrecussorβrotein,AβPP)經(jīng)酶切產(chǎn)生。AβPP主要表達于腦神經(jīng)元,但是,全身其它多種組織也同樣表達AβPP且可生成Aβ,比如血液、皮膚、骨骼肌等。而且,外周Aβ可跨過血腦屏障進入腦組織。目前認為腦內(nèi)Aβ沉積來自腦組織自身產(chǎn)生的Aβ,而外周來源的Aβ對腦內(nèi)β淀粉樣變的影響并不清楚,值得研究。傳統(tǒng)觀點認為AD是大腦本身的疾病。周圍系統(tǒng)疾病在AD發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。本課題對外周來源的Aβ和系統(tǒng)疾病在AD發(fā)生中的作用及機制進行初步探索,以從全身角度理解AD的發(fā)病機制。
參考文獻
[1]Chronic hypoxia facilitates Alzheimer’s disease through demethylation ofγ-secretase by downregulating DNA methyltransferase 3b[J].Hui Liu,Hongyan Qiu,Juan Yang,Jun Ni,Weidong Le.Alzheimer’s&Dementia:The Journal of the Alzhei.2016(2)
[2]A spectrum of exercise training reduces soluble Aβin a dose-dependent manner in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Kaitlin M.Moore,Renee E.Girens,Sara K.Larson,Maria R.Jones,Jessica L.Restivo,David M.Holtzman,John R.Cirrito,Carla M.Yuede,Scott D.Zimmerman,Benjamin F.Timson.Neurobiology of Disease.2016
[3]Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimer’s disease[J].Xu Wei,Tan Lan,Wang Hui-Fu,Jiang Teng,Tan Meng-Shan,Tan Lin,Zhao Qing-Fei,Li Jie-Qiong,Wang Jun,Yu Jin-Tai.Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.2015(12)
[4]Vascular dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer’s disease—A review of endothelium-mediated mechanisms and ensuing vicious circles[J].Luigi Yuri Di Marco,Annalena Venneri,Eszter Farkas,Paul C.Evans,Alberto Marzo,Alejandro F.Frangi.Neurobiology of Disease.2015
[5]卜先樂.外周Aβ和系統(tǒng)疾病在阿爾茨海默病發(fā)生中的作用及機制研究[D].第三軍醫(yī)大學,2016.