背景及概述^[1]

鹽酸齊帕特羅（Zilpaterol hydrochloride）是一種支氣管擴(kuò)張藥，也被大量用于飼料添加劑，目前都采用化學(xué)合成的方法生產(chǎn)，有兩個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體，其中一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體才具有生物活性。

制備^[1]

把20g 4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮雜-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，啟動(dòng)攪拌于室溫下攪拌30min至均勻得懸濁液，后將懸濁液與2g10%Pd/C投入到高壓釜中，以10g甲醇沖洗管道將管道內(nèi)反應(yīng)物沖洗入高壓釜中，然后關(guān)閉高壓釜，通氮?dú)庵脫Q3次，氮?dú)鈮毫刂圃?.1-1Mpa之間，然后通氫氣置換3次，氫氣壓力控制在0.1-1Mpa之間，然后進(jìn)氫氣，使得釜內(nèi)壓力保持3Mpa于30℃反應(yīng)12h，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾餅用40g甲醇充分洗滌后回收鈀碳，濾液做下一步反應(yīng)用把上述濾液轉(zhuǎn)入1000mL反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入丙酮40g，然后逐漸加入冰醋酸至反應(yīng) 液pH為7.5，將所得混合液轉(zhuǎn)入高壓釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇沖洗管道將管道內(nèi)反 應(yīng)物沖洗入高壓釜中，然后關(guān)閉高壓釜，通氮?dú)庵脫Q3次，氮?dú)鈮毫刂圃?.1-1Mpa之間，然 后通氫氣置換3次，氫氣壓力控制在0.1-1Mpa之間，然后進(jìn)氫氣，使得釜內(nèi)壓力保持3Mpa，80℃ 反應(yīng)4h，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。

反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過濾，濾餅用40g甲醇充分洗滌后回收鈀碳。 合并濾液以及洗液，逐漸加入冰乙酸調(diào)節(jié)pH至6.5，減壓蒸出所有溶劑后向殘余物中加入80g 水和64g乙醇，用30wt%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至10，0℃攪拌結(jié)晶8h后，過濾，濾餅充分洗 滌后得齊帕特羅17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。

把60g齊帕特羅和475g無水乙醇加入到1000mL三口燒瓶中，攪拌升溫至回流，回流2h 后降溫到40℃，30min向反應(yīng)液中滴加100g18%氯化氫的乙酸乙酯溶液，滴加完畢后40℃條 件下保溫30min，然后于0℃結(jié)晶2h后過濾，濾餅洗滌后得鹽酸齊帕特羅55g，收率：80.44%， 含量99%以上。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201310439858.3 一種鹽酸齊帕特羅的合成方法