鹽酸齊帕特羅英文名稱：Zilpaterol Hydrochloride，屬于β?-腎上腺素受體激動(dòng)劑，俗稱瘦肉精類違禁物質(zhì)。鹽酸齊帕特羅為白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水、甲醇，微溶于乙醇，誤食殘留超標(biāo)肉類，易出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、血壓升高、肌肉震顫、頭暈、乏力、心悸、多汗等中毒癥狀，高血壓、心臟病人群風(fēng)險(xiǎn)更高。

制備方法

將40克化合物(h),480克溶劑(80克甲醇,400克DMF),攪拌溶解成漿狀,加入高壓釜中,加入甲醇洗滌三次的雷尼鎳5克,蓋嚴(yán)后氮?dú)庵脫Q三次、氫氣置換三次,于35±2℃、1.5MPa反應(yīng)6小時(shí)。結(jié)束后過(guò)濾、減壓蒸餾得化合物(k)的DMF溶液445克。

轉(zhuǎn)入烷基化反應(yīng)瓶,加入36克碳酸鉀,攪拌分散均勻后,滴加2-溴丙烷36克,按上述方法至反應(yīng)結(jié)束后蒸出多余的2-溴丙烷。過(guò)濾除去碳酸鉀和溴化鉀的混合物,用15克DMF洗滌濾餅。濾液合并加入新的1000毫升燒瓶,攪拌滴加純化水250克,然后用30%鹽酸調(diào)節(jié)pH1.5,過(guò)濾干燥得化合物(m)52克,主含量98.3%,收率93%。

反應(yīng)瓶中加甲醇800克,化合物(m)52克,升溫溶解后降溫至30℃,分批加入硼氫化鈉10克,回流反應(yīng)2小時(shí)。取樣分析化合物(m)消耗完畢到反應(yīng)終點(diǎn)。向瓶中滴加150克純化水,50℃減壓回收甲醇,用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH10.5,析出固體,過(guò)濾干燥得齊帕特羅游離堿48克,收率91.6%[1]。

在10℃溫度將水(140kg)加入到齊帕特羅游離堿產(chǎn)物的反應(yīng)器中。然后加入33%(重量)HCl溶液(126kg),同時(shí)持續(xù)維持10℃溫度。將得到的混合物加熱至65℃以溶解固體。給反應(yīng)器頂空充3次高壓(2巴,絕對(duì)壓力)與低壓(1巴,絕對(duì)壓力)之間的N,每次10分鐘。過(guò)濾得到的溶液,直到溶液澄清為止。然后用水(92kg)洗滌過(guò)濾器,其進(jìn)而加入到過(guò)濾溶液中。此時(shí),鹽酸齊帕特羅的溶液濃度為約26%重量。如果需要,則可以加入或除去水(例如通過(guò)蒸餾),得到期望的濃度。

一旦測(cè)定鹽酸齊帕特羅濃度是可接受的,則加入聚山梨醇酯60(18.5kg)。將得到的混合物(乳劑形式)冷卻至50℃。將鹽酸齊帕特羅一水合物晶種(50g,針晶形狀)加入到混合物中以誘導(dǎo)結(jié)晶。將該混合物在50℃攪拌15分鐘(10-20min)。將得到的白色混懸液的溫度在90分鐘內(nèi)降至18℃溫度。然后加入微粉化鹽酸齊帕特羅三水合物晶種(342g),以便將一水合物晶體轉(zhuǎn)化成三水合物晶體(棱晶形狀)。2小時(shí)后(1-15h),將該混合物冷卻至0℃。通過(guò)離心分離固體,用丙酮(300L)洗滌[2]。

參考文獻(xiàn)

[1] 江蘇凌云藥業(yè)股份有限公司. 一種鹽酸齊帕特羅的合成方法:CN201810350764.1[P]. 2018-11-06.

[2] 英特威國(guó)際有限公司. 結(jié)晶齊帕特羅鹽的制備方法:CN200980150450.6[P]. 2011-11-23.