背景及概述^[1]

(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸是一種有機(jī)中間體，可由5-溴-6-氯吡啶-3-醇通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸作為一種硼酸化合物，常用于金屬偶聯(lián)反應(yīng)。

制備^[1]

步驟1：3-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶的制備

將K₂CO₃(0.50g，3.6mmol)接著甲基碘(0.20mL，2.9mmol)加入5-溴-6-氯吡啶-3-醇(AsymchemLaboratories，Inc.，Morrisville，NC)(0.50g，2.4mmol)的DMF(3.00mL)攪拌混合物中，且將混合物密封并在45℃下加熱4h，并隨后使其在室溫下靜置過(guò)夜。將所得混合物用水稀釋并將沉淀物收集且干燥以得到呈棕黃色固體的產(chǎn)物。LCMS(API-ES)m/z223(M+H)⁺；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)7.49(d，J＝1.37Hz，1H)3.86(s，3H)。

步驟2：(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸

在-78℃下，將溶于己烷(3.7mL，9.3mmol)中的2.5M n-BuLi緩慢加入3-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶(1.73g，7.8mmol)和硼酸三異丙酯(2.1mL，9.3mmol)的THF(10.0mL，122mmol)攪拌預(yù)混合溶液，且在相同溫度下將所得深色混合物攪拌1h并隨后使其在1h內(nèi)升溫至室溫。將反應(yīng)物用1N NaOH(水溶液)并隨后用一些EtOAc來(lái)淬滅。將分離的水層用5N HCl酸化直到pH為約5，并隨后用EtOAc(x2)萃取，且將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并濃縮以得到呈棕色固體的2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.0276g，71％)。LCMS(API-ES) m/z 188(M+H)⁺。

應(yīng)用^[1]

(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸可用于制備4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺：將1，4-二烷(10.00mL)和水(2.5mL)加入2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.03g，5.48mmol)、4-氯-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(0.72g，4.98mmol)、Na₂CO₃(1.32g，12.5mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.576g，0.1當(dāng)量)的攪拌混合物中，且將混合物密封并在90℃下加熱過(guò)夜。冷卻后，將混合物濃縮。快速柱色譜純化(短柱，SiO₂，純的DCM至溶于DCM中的5％MeOH)提供呈白色固體的4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(0.644g，51％)。LCMS(API-ES) m/z 252(M+H)⁺；¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.24(d，J＝1.17Hz，1H)7.68(br.s.，2H)7.65(d，J＝1.17Hz，1H)3.87(s，3H)2.36(s，3H)。

主要參考資料

[1]CN201080030184.6 PI3激酶和/或MTOR的抑制劑