背景技術(shù)

2-乙基苯肼單鹽酸鹽是合成非甾體抗炎藥依托度酸的中間體,其合成方法通常是以鄰乙基苯胺為起始原料,經(jīng)重氮化反應(yīng)生成重氮鹽,再經(jīng)還原劑還原后,加入鹽酸水解得到。重氮化反應(yīng)為間歇釜式的操作方式，這種方法存在許多缺陷:重氮鹽不穩(wěn)定,受熱易分解,因此,重氮化反應(yīng)必須嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度(一般為0℃左右);重氮化反應(yīng)為強(qiáng)放熱反應(yīng),反應(yīng)過(guò)程中必須嚴(yán)格控制亞硝酸鈉的滴加速度;傳統(tǒng)重氮化為間歇生產(chǎn)方式,重氮鹽在反應(yīng)器內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng),增加偶合、分解等副反應(yīng)發(fā)生幾率;傳統(tǒng)重氮化為低溫反應(yīng),銨鹽多呈固體析出狀態(tài),此時(shí)為固液反應(yīng)體系,其傳質(zhì)效果較差,亞硝酸鈉溶液滴入銨鹽混合物中無(wú)法迅速達(dá)到分子尺度的混合均勻,增加副反應(yīng)，且容易引起安全事故。

目前已報(bào)道的重氮鹽還原制備2-乙基苯肼單鹽酸鹽的方法有:(1)以SnCl2鹽酸溶液為還原劑進(jìn)行還原(US4585877),此方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),成本高；(2)以亞硫酸鈉為還原劑,將預(yù)制好的低溫重氮鹽溶液加入85~90℃的亞硫酸鈉溶液中進(jìn)行還原(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998,29(2):89),此方法收率低;(3)以亞硫酸鈉為還原劑,將預(yù)制好的低溫重氨鹽溶液加入預(yù)先冷卻至0℃的亞硫酸鈉溶液中,再逐步升溫反應(yīng)(化工學(xué)報(bào)，2005,56(8):1536~1540),此方法收率較高,但是變溫過(guò)程多,操作較繁瑣。

制備工藝^[1]

反應(yīng)裝置結(jié)構(gòu)如圖,第一管式反應(yīng)器:單管,管長(zhǎng)1m,管道直徑為1mm;第二管式反應(yīng)器:單管,管長(zhǎng)30m,管道直徑為1mm。

操作步驟如下:

配制鄰乙基苯胺鹽酸水溶液:鄰乙基苯胺(1212g,10mol)、37wt%濃鹽酸(2470g,其中含HCl 25mol)、水1725g;

配制亞硝酸鈉水溶液:亞硝酸鈉(690g,10mol)、水1380g;

配制亞硫酸鈉水溶液:亞硫酸鈉(3150g,25mol)、水12600g;

利用夾套a11將第一管式反應(yīng)器9預(yù)熱并保溫在80℃,將鄰乙基苯胺鹽酸水溶液、亞硝酸鈉水溶液分別貯存于第一貯存器1、第二貯存器2中,并分別通過(guò)第一計(jì)量泵4、第二計(jì)量泵5連續(xù)輸入第一混合器7中,控制流速使鄰乙基苯胺與亞硝酸鈉的摩爾流量比為1:1,在第一混合器7內(nèi)混合后進(jìn)入第一管式反應(yīng)器9,在第一管式反應(yīng)器9內(nèi)于80C進(jìn)行重氮化反應(yīng)，經(jīng)過(guò)3s的停留時(shí)間，然后貯存于第三貯存器3的亞硫酸鈉水溶液通過(guò)第三計(jì)量泵6與第一管式反應(yīng)器9內(nèi)的重氮化反應(yīng)液同時(shí)輸入第二混合器8中,控制流速使進(jìn)入第二混合器8的亞硫酸鈉摩爾流量為鄰乙基苯胺的2.5倍,在第二混合器8內(nèi)混合后進(jìn)入第二管式反應(yīng)器10,在第二管式反應(yīng)器10內(nèi)于80℃停留0.5min生成穩(wěn)定的重氮磺酸鹽后直接進(jìn)入反應(yīng)釜13中,在反應(yīng)釜13內(nèi)于80℃保溫反應(yīng)2h,再加入37wt%濃鹽酸(4434g,其中含有HCl 45mol),升溫至90~ 95℃攪拌30min進(jìn)行水解反應(yīng),然后加入甲苯(1000mL),趁熱萃取,分液,棄去有機(jī)相,取水相冷卻至0℃,析出大量白色片狀固體,過(guò)濾，濾餅干燥,得到2-乙基苯肼單鹽酸鹽831g,收率48%,熔點(diǎn)180.0~181.2℃。

參考文獻(xiàn)

[1] 浙江工業(yè)大學(xué). 管道化制備鄰乙基苯肼鹽酸鹽的方法及其裝置:CN201510127789.1[P]. 2015-07-01.