背景及概述^[1]

1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯是一種醫(yī)藥中間體，可由1-溴-3,5-二氟苯與吡咯烷親核取代后制備得到。1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯可用于制備苯基（4-（3-（吡咯烷-1-基）-5-氟苯基]）哌嗪-l-基）甲酮，一種抗淀粉樣蛋白化合物。

制備^[1]

將1-溴-3,5-二氟苯（1.00g，5.18mmol），吡咯烷（0.47mL，5.7mmol），DEPEA（1.4mL，7.77mmol）和NMP（6.9mL）添加至管中。將管密封并在100℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。水層用EtOAc反萃取（3x）。然后將合并的有機(jī)層用H₂O，1N HCl（2x），飽和NaHCO₃，H₂O和鹽水洗滌，然后用Na₂SO₄干燥。過(guò)濾材料，并減壓濃縮，得到固體1.178g，黃色固體粗品。

應(yīng)用^[1]

將1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯（2.49mmol），鹽酸苯甲?；哙蝴}酸鹽（0.6778g，2.99mmol）和NaOt-Bu（0.7179g，7.47mmol）添加至管中。將管抽空并用氬氣沖洗三個(gè)循環(huán)。然后加入甲苯（7.5mL）和NMP（4.5mL），并將混合物用氬氣脫氣30分鐘。然后加入Pd₂（dba）₃（0.0456g，0.0498mmol）和BINAP（0.0620g，0.0996mmol），將管密封并在80℃加熱過(guò)夜。冷卻后，將混合物用水和EtOAc稀釋。水層用EtOAc反萃?。?x）。然后將合并的有機(jī)層用H₂O，1N HCl（2x）洗滌，再依次用飽和NaHCO₃，H₂O和鹽水洗滌，然后用Na₂SO₄干燥。將該物質(zhì)過(guò)濾并在減壓下濃縮以得到油狀物。通過(guò)快速色譜法（35％EtOAc/己烷）純化該物質(zhì)，得到0.0881g（8.8％收率）的苯基（4-（3-（吡咯烷-1-基）-5-氟苯基]）哌嗪-l-基）甲酮。

主要參考資料

[1]From PCT Int.Appl., 2012119035, 07 Sep 2012