背景及概述[1]
阿扎西隆(azasetron)，商品名為Serotone®，化學名：(±)-N-(1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽.由吉富制藥和日本煙草公司共同研究開發(fā)，于1994年在日本首次上市。阿扎西隆為強效、高選擇性、使用安全、副作用低的5-HT3受體拮抗劑，用于預防和治療腫瘤化療、放療和手術(shù)后引起的惡心和吐。該藥的特點是不僅能有效抑制急性惡心和嘔吐，而且對延遲性惡心和嘔吐的療效更佳。阿扎西隆的合成主要是以5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)硝化、與氯乙酰氯發(fā)生縮合、環(huán)合反應，再經(jīng)甲基化、水解、氯化、胺解和成鹽制得產(chǎn)物。
作用特點[2]
本品為五羥色胺3型(5-HT3)受體拮抗劑類止吐藥。它具有強效、選擇性地拮抗5-HT3受體的作用，而沒有多巴胺受體拮抗作用。本品與5-HT3受體有高度親和力，作用強度較甲氧氯普胺(Metoclopramide)強約410倍，為恩丹西酮(On-dansetron)2倍，幾乎與格拉司瓊(Granisetron)等同。
功能主治[2]
適用于治療由服用抗惡性腫瘤藥(順鉑等)引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。
用法與用量[2]
成人常用量為：靜脈注射，每日1次，每次10mg。
不良反應[2]
1.神經(jīng)系統(tǒng)方面偶有頭痛、頭重、焦慮、煩躁感。
2.消化系統(tǒng)偶有口渴。
3.循環(huán)系統(tǒng)偶有臉部蒼白、發(fā)冷、心慌。
4.肝臟仍有AST、ALT值升高。
5.皮膚偶有發(fā)疹
6.其他：偶有發(fā)熱、畏寒、疲倦感、雙足痙攣。
注意事項[2]
1.本品只限用于治療抗惡性腫瘤藥(順鉑等)引起的惡心、嘔吐。
2.本品主要自腎臟排泄，因老年人腎功能減退，使用本品后持續(xù)血藥濃度較高，可能易出現(xiàn)頭痛、頭重等不良反應。故老年人使用時須注意觀察其狀態(tài)，一旦發(fā)生不良反應，應減量(例如減至5mg)。
3.孕婦或哺乳期婦女應慎用。
4.小兒使用的安全性尚未確立，故小兒禁用。
5.本品使用時要注意以下幾點：本品見光易分解，啟封后應立即使用，注意避光。本品與堿性注射劑混合易發(fā)生渾濁或析出結(jié)晶，故應該用生理鹽水與本品混合使用。
制劑規(guī)格[2]
注射劑：每支安瓿含本品10mg。
制備[2]
1）5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(2)的制備
于500mL三頸瓶中依次加入15.2g(0.1mol)水楊酸甲酯、160mL冰乙酸、17mL(約0.2mol)濃鹽酸，攪拌溶解，在室溫下滴加12.5mL(約0.12mol)30%過氧化氫，反應2h，傾入冰水中，析出白色固體，抽濾，水洗，真空干燥，得白色粉末15.4g，收率：83%，mp44～47℃(文獻mp48℃).
2）5-氯-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(3)的制備
將化合物(2)37.4g(0.2mol)溶于100mL濃硫酸中，攪拌，冰水浴冷卻，于0～5℃緩慢滴加9.2mL(約0.27mol)硝酸和9.2mL硫酸組成的混酸，加畢，繼續(xù)反應1h，傾入碎冰中，析出黃色固體，抽濾，水洗，醇洗，得淺黃色粉末43g，收率：93%，mp159～162℃(文獻mp164℃，收率：86%).
3）3-氨基-5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(4)的制備
將500mL四頸瓶分別安裝機械攪拌器、回流冷凝器、溫度計和恒壓滴液漏斗，加入9.8g(0.04mol)化合物(3)、200mL甲苯及9.5g(0.17mol)鐵粉，快速攪拌，加熱，約20min滴加鹽酸水溶液(V∶V=1∶10)40mL，維持微回流狀態(tài)至反應完全(1～2h)，通過溫熱硅藻土抽濾，分出甲苯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得淺灰色粉末8g，收率：94%，mp86～89℃.乙醇重結(jié)晶得灰白色小片晶，mp89～91℃(文獻mp92～93℃，收率：79%).
4）6-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸甲酯(5)的制備
將8.9g(44mmol)化合物(4)溶于200mL氯仿中，加入100mL飽和碳酸氫鈉，攪拌，冷卻至10℃以下緩慢滴加6.0g(53mmol)氯乙酰氯的10mL氯仿的溶液，繼續(xù)反應2h，分出氯仿層，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干得中間體5-氯-3-氯乙酰氨基-2-羥基苯甲酸甲酯，用70mLDMF溶解，加入6.0g無水碳酸鉀，在70℃攪拌反應2h，冷后傾入冰水中，抽濾，水洗，乙醇洗，得白色粉末(5)10g收率：93%，mp237～240℃(文獻收率：90%，mp239～241℃).
5）6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸甲酯(6)的制備
于250mL三頸瓶中依次加入9.7g(40mmol)化合物(5)和50mLDMF，攪拌使溶，再加入8.3g(60mmol)無水碳酸鉀，滴加7.6g(60mmol)硫酸二甲酯，室溫反應2h，然后緩慢升溫至50℃，再反應1h，將反應混合物傾入冰水中，抽濾，水洗，醇洗.得白色粉末(6)9.6g，收率：93%，mp148～150℃(文獻mp150～152℃，收率：82%).
6）6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸(7)的制備
于250mL三頸瓶中加10.2g(40mmol)化合物(6)、60mL乙醇及100mL5%氫氧化鈉，攪拌過夜，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收大部分乙醇，剩余物冷卻，用1∶1鹽酸酸化，抽濾，水洗，干燥，得白色粉末(7)8.9g，收率：92%，mp237～238℃，乙醇重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶，mp237～239℃(文獻mp236～238℃，收率：81.5%).1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.287(s，3H，-CH3)，4.730(s，2H，-CH2CO)，7.355，7.410(dd，2H，Ar-H)，Ca.13.4(s，1H，-COOH).IR(KBr)νcm-1：3441，3100～3005，1733，1657，1582，1469，1439，1192，1088.
7）6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰氯(8)的制備
于500mL三頸瓶中依次加入7.3g(30mmol)化合物(7)、100mL1，2-二氯乙烷、4.5mL(約60mmol)二氯亞砜和2滴DMF，攪拌，60℃反應2h，降溫，驅(qū)除系統(tǒng)中的氯化氫和二氧化硫等刺激性氣體后，充分旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得微黃色疏松固體(8)，直接用于下步反應.
8）阿扎西隆鹽酸鹽(1)的合成
將上步得到的化合物(8)加入250mL氯仿中，振搖溶解，再加5.0g(0.025mol)3-氨基喹寧環(huán)二鹽酸鹽及13g(0.125mol)無水碳酸鈉，室溫攪拌2d，加水100mL，分出氯仿層，再用氯仿(100mL×3)提取水層，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，回收氯仿，乙醇-異丙醚重結(jié)晶，無水乙醇溶解，加濃鹽酸成鹽，抽濾，醇洗，干燥，得白色粉末晶(1)6.3g，收率：65%〔文獻mp305℃(分解)，收率：82%；文獻mp281℃(分解)〕.
參考文獻
[1]張雅芳,趙冬梅,楊淑敏,徐冰珠.5-HT_3受體拮抗劑阿扎西隆的合成[J].中國藥物化學雜志,2000(02):62-64.
[2]新編抗腫瘤藥物手冊