概述
鹽酸阿扎司瓊(Azasetron hydrochloride)是一種高選擇性，副作用低的5-HT_3受體拮抗劑，主要用于治療和預(yù)防腫瘤術(shù)后以及化療引起的惡心，嘔吐。該藥不僅能有效抑制急性惡心和嘔吐，而且對延遲性惡心和嘔吐的療效更佳。動物實驗表明，鹽酸阿扎司瓊對大鼠大腦皮質(zhì)5-HT受體親和力比甲氧氯普胺約強410倍，為昂丹司瓊的2倍，與格拉司瓊基本相同[1-2]。
合成方法
水楊酸甲酯經(jīng)氯化、硝化、還原制得3-氨基-5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯，與氯乙酰氯環(huán)合、甲基化、水解制得6-氯-4-甲基-3,4-二氫-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸，再經(jīng)氯化、與3-氨基奎寧環(huán)反應(yīng)和成鹽即可制得鹽酸阿扎司瓊，總收率37%[3]。
在傳統(tǒng)合成工藝的基礎(chǔ)上，研究人員又發(fā)明了一種鹽酸阿扎司瓊高效合成方法。具體地，通過6-氯-4-甲基-3,4-二氫-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯與氫氧化鈉，無水乙醇，水以及鹽酸制備得C10H8ClNO4的粗品，即鹽酸阿扎司瓊中間體的粗品；通過無水乙醇對鹽酸阿扎司瓊中間體的粗品進行精制，制得鹽酸阿扎司瓊中間體的精制品；將鹽酸阿扎司瓊中間體的精制品與3-氨基奎寧胺鹽酸鹽，三乙胺，N-羥基丁二酰亞胺，N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺，三氯甲烷進行反映，制得鹽酸阿扎司瓊粗品；通過無水乙醇對鹽酸阿扎司瓊粗品進行精制，制得鹽酸阿扎司瓊。該發(fā)明合成路線短，環(huán)保，收率高，易于操作等優(yōu)點，其中收率較傳統(tǒng)方法提高一倍左右[4]。
配伍穩(wěn)定性研究
為了考察鹽酸阿扎司瓊注射液在不同條件下與輸液配伍的穩(wěn)定性，為臨床合理給藥方法提供理論依據(jù)。研究人員將鹽酸阿扎司瓊注射液與0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液配伍，分別在室溫(25℃)光照(自然光)，室溫避光，水浴(35℃)避光，冷藏(4℃)避光條件下，于0，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，24.0 h時考察配伍液外觀，pH及含量變化。
結(jié)果，鹽酸阿扎司瓊注射液與0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液配伍，避光條件下較穩(wěn)定；室溫光照下，配伍液的外觀，pH，含量均有變化，在0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液中4h內(nèi)含量分別下降為30.5%和34.0%，pH分別由4.93和4.40降至4.11和3.95，顏色由無色變成粉紅色。也就是說，鹽酸阿扎司瓊注射液與兩種輸液可以配伍使用，單從穩(wěn)定性角度考慮，可以采用靜脈滴注方式給藥，但必須嚴(yán)格避光[5]。
參考文獻(xiàn)
[1]曹寧,董宏波,杜偉宏,等.鹽酸阿扎司瓊合成工藝研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用, 2019, 31(11):4.DOI:CNKI:SUN:HXYJ.0.2019-11-028.
[2]曹勝華,曹寧,孟健,等.一種新的鹽酸阿扎司瓊的制備方法:CN201910913464.4[P].
[3]袁哲東,俞雄,王強,等.鹽酸阿扎司瓊的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2006.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2006-01-001.
[4]曹康平,謝義鵬,李元波,等.一種鹽酸阿扎司瓊的合成方法.2016.
[5]王德旺,王永慶,馬坤芳,等.鹽酸阿扎司瓊注射液與輸液配伍的穩(wěn)定性研究[J].中國藥業(yè), 2010(24):2.DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2010.24.014.