背景及概述^[1]

二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-[10H]酮是制備喹硫平的關(guān)鍵中間體。喹硫平，一般以半富馬酸鹽的形式出售。它是由英國AstraZeneca UKlimited(阿斯利康制藥公司)研發(fā)的一種抗精神病藥物，1997年11月，首次在英國上市，用來治療精神分裂癥，具有較強(qiáng)的抗精神病作用且引發(fā)較少的錐體外系綜合癥。

制備^[1]

2-羧基二苯硫醚(化合物II)的制備

將150mL四氫萘、鄰氯苯甲酸(15.6g，0.1mol)、銅粉(0.32g，0.005mol)加入到反應(yīng)瓶中，待體系降至0℃左右時，攪拌下依次加入氫氧化鈉(6.0g，0.15mol)，苯硫酚(11.1g，0.1mol)，加畢后升溫至130℃反應(yīng)6小時(反應(yīng)過程中TLC監(jiān)測)，反應(yīng)完畢冷卻，加水100mL，抽濾除去銅粉，濾液分層，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3，析出大量白色固體，抽濾得到粗品20.5g，收率89％，純度(HPLC)：97.8％。分子式：CHOS；分子量：230.0；MS(m/z)：231.0(M+H)。

硫雜蒽酮(III)的制備

將2-羧基二苯硫醚(23g，0.1mol，化合物II)加入到反應(yīng)瓶中，加入100mL甲苯溶解，冰浴降溫至0℃左右時，滴加20mL濃硫酸，加畢后升溫至80℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物倒入水中，分液，有機(jī)相水洗至中性，干燥，脫除甲苯，用乙醇重結(jié)晶得到淡黃色粗品16g，收率：75.5％。純度(GC)：98.2％。分子式：CHOS；分子量：212.0；MS(m/z)：213.0(M)。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.52(d,J＝8.0Hz,2H)，7.52-7.43(m,4H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H)；C NMR(100MHz,CDCl)δ179.2,137.1，132.1，129.6，129.0，126.1，125.7；熔點(diǎn)：207.5℃-209.1℃。

硫雜蒽酮肟(化合物VI)的制備

將硫雜蒽酮(21.2g，0.1mol，化合物III)加入到反應(yīng)瓶中，加入100mL乙醇溶解，然后加入鹽酸羥胺(7.65g，0.11mol，CAS:5470-11-1)，加畢后升溫至回流攪拌反應(yīng)3h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，旋除大部分溶劑，冷卻析出晶體，抽濾得到白色固體21.1g，收率：93％。純度(HPLC)：99.1％。分子式：CHNOS；分子量：227.0；MS(m/z)：228.0(M)。

二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-(10H)酮(化合物V)的制備

將硫雜蒽酮肟(22.7g，0.1mol，化合物IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入100mL無水甲苯溶解，然后加入對甲基苯磺酸(0.95g，0.005mol，CAS:104-15-4)，加畢后升溫至回流攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行的程度，反應(yīng)完畢后，旋除大部分溶劑，冷卻析出晶體，抽濾得到白色固體18.5g，收率：81.5％。純度(HPLC)：97.0％。分子式：CHNOS；分子量：227.0；MS(m/z)：228.0(M)。

應(yīng)用^[1]

用于制備喹硫平，路線如下：

在氯化試劑作用下，將10,11-二氫二苯[b,f][1,4]氧氮雜卓-11-酮進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓。在堿存在下，得到的11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓與2-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，得到喹硫平；將得到的喹硫平在醇溶劑中與富馬酸成鹽得到所述的半富馬酸喹硫平。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201610282040.9 一種喹硫平的合成方法