背景及概述^[1]

1，4，5，6-四氫環(huán)戊并吡唑-3-酰肼是一種醫(yī)藥中間體，可由環(huán)戊酮和草酸二乙酯作為起始物料先制備1，4，5，6-四氫環(huán)戊并吡唑-3-甲酸乙酯，再與水合肼反應(yīng)得到1，4，5，6-四氫環(huán)戊并吡唑-3-酰肼。

制備^[1-2]

步驟一、

攪拌下，向500mL的三口瓶中加入23.8g（0.283mol）環(huán)戊酮，42g（0.288mol，1.02eq）草酸二乙酯，110mL乙醇，在21~23℃下向三口瓶中滴加24.2g (0.288mol，1.02eq)乙醇鉀和115mL乙醇的混合液。滴加完畢后，室溫下加入28mL濃鹽酸，調(diào)PH為1。保持溫度不超過40℃，攪拌反應(yīng)20分鐘后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴加21.8g (0.37mol，1.3eq) 85%的水合肼。滴加過程中有白色煙霧生成，攪拌反應(yīng)1.5小時，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進度，待原料消耗完全后，結(jié)束反應(yīng)。向反應(yīng)瓶中加入100mL純水，蒸干后得到明黃色稠狀物，冷卻至室溫，分次加入150mL 5%的碳酸氫鈉溶液，室溫下攪拌10分鐘。抽濾，濾餅用冷水洗，65℃下烘干，得到黃色固體1，4，5，6-四氫環(huán)戊并吡唑-3-甲酸乙酯38.1g。此步驟的收率為74.7%。

步驟二、

接著將在乙醇（10mL）中的1，4，5，6-四氫環(huán)戊并吡唑-3-酰肼（970mg，5mmol）和肼（1.34g，35mmol）加熱至回流1天。 在此階段結(jié)束時，蒸發(fā)乙醇，并通過過濾收集沉淀物，用乙酸乙酯和水洗滌得到產(chǎn)物。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201310729455.2 一種醫(yī)藥中間體1,4,5,6-四氫-3-環(huán)戊并吡唑甲腈的合成工藝

[2]From PCT Int. Appl., 2013162469, 31 Oct 2013