大家好，這周給大家?guī)?lái)Science上的一篇文章，Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity，本文通訊作者來(lái)自于約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Solomon H. Snyder教授，他們實(shí)驗(yàn)室主要研究方向是神經(jīng)生物學(xué)，研究各種包括神經(jīng)遞質(zhì)，第二信使以及藥物作用過(guò)程在內(nèi)的多種信號(hào)系統(tǒng)，對(duì)多種疾病相關(guān)的、非典型的神經(jīng)遞質(zhì)氣體信號(hào)分子一氧化氮（NO），一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）的下游靶標(biāo)和通路的研究。
促炎因子刺激誘導(dǎo)了免疫細(xì)胞、如髓系和淋巴樣細(xì)胞的活化和代謝變化，例如上調(diào)有氧糖酵解途徑，活化的巨噬細(xì)胞和效應(yīng)淋巴細(xì)胞需要糖酵解來(lái)促進(jìn)它們的生存、分化和效應(yīng)功能，進(jìn)而保持炎癥和免疫調(diào)節(jié)之間的平衡。
富馬酸二甲酯（DMF）是一種偶然發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)藥物，用于治療銀屑病和多發(fā)性硬化癥（MS）。它是三羧酸循環(huán)中間體富馬酸的衍生物。雖然它的作用機(jī)制仍不完全清楚，但它是已知的共價(jià)修飾半胱氨酸殘基的藥物，這種修飾在半胱氨酸上被稱為丁二?；?ldquo;succination”（不要與賴氨酸的丁二?；痵uccinylation混淆）。DMF會(huì)對(duì)KEAP1丁二?；揎?，激活核相關(guān)因子2（Nrf2），產(chǎn)生的抗氧化和抗炎作用，但這不能完全解釋藥物的作用。
本文發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性富馬酸可對(duì)糖酵解中的酶3-磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH的活性位點(diǎn)半胱氨酸進(jìn)行?；瘡亩种破浠钚裕w外和體內(nèi)都能抑制其活性。而藥物富馬酸二甲酯也具有此功能，作者發(fā)現(xiàn)，在體外和在人、小鼠口服治療后，DMF及其代謝物富馬酸單甲酯（MMF）修飾GAPDH活性位點(diǎn)和抑制酶的活性。進(jìn)而，在活化的髓系和淋巴系細(xì)胞中，GAPDH活性的抑制會(huì)下調(diào)在有氧糖酵解水平，影響該途徑介導(dǎo)的抗炎作用。

本文的發(fā)現(xiàn)為富馬酸二甲酯的免疫調(diào)節(jié)功能提供了機(jī)理性的認(rèn)識(shí)，并證明了有氧糖酵解是自身免疫治療的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/03/28/science.aan4665.long
原文引用:
DOI: 10.1126/science.aan4665