結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，機(jī)制不明的富馬酸二甲酯，如今已給渤健累計(jì)帶來(lái)了250億美元的收入，新藥前沿在本文詳細(xì)介紹該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)歷程和上市后的專利糾葛，希望給國(guó)內(nèi)企業(yè)在創(chuàng)新方面提供新的思路，并在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面汲取經(jīng)驗(yàn)。
在新藥研發(fā)的歷史上，提到富馬酸二甲酯，可能更多的業(yè)內(nèi)人士會(huì)非常感慨：
這種以前常用的化工原料，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，而且作為藥物開(kāi)發(fā)上市后治療作用機(jī)制不明的產(chǎn)品，如今已給渤?。˙iogen Idec）累計(jì)帶來(lái)了250億美元的收入，占到該公司總收入的40%，并且該產(chǎn)品仍在為渤健繼續(xù)帶來(lái)豐厚的收益。
富馬酸二甲酯開(kāi)發(fā)史
富馬酸二甲酯的醫(yī)學(xué)用途，其實(shí)早在上世紀(jì)50年代，德國(guó)和瑞典的醫(yī)生就開(kāi)始使用富馬酸酯外敷到皮膚上來(lái)治療銀屑病，但這些應(yīng)用僅僅是根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，并且只能通過(guò)配方藥師來(lái)制成復(fù)方膏劑。直到一家瑞士藥企富瑪法姆股份公司（Fumapharm AG）開(kāi)始根據(jù)這些經(jīng)驗(yàn)開(kāi)發(fā)銀屑病藥物，最終富馬酸二甲酯才進(jìn)入臨床實(shí)踐。
總部位于瑞士盧塞恩私有制藥公司富瑪法姆股份公司成立于1983年，致力于為醫(yī)療需求未得到滿足的患者開(kāi)發(fā)源自富馬酸酯的療法。在與渤健合作之前，富瑪法姆有兩種產(chǎn)品：在德國(guó)已上市用于治療銀屑病的商業(yè)產(chǎn)品FUMADERM®和處于臨床階段產(chǎn)品BG-12（富馬酸二甲酯）。
FUMADERM®腸溶片
FUMADERM®是含有富馬酸酯的口服腸溶片，于1994年在德國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療中度至重度尋常型銀屑病。該產(chǎn)品是一種混合物，活性成分包括：
富馬酸二甲酯
富馬酸氫乙酯、鈣鹽（2：1）
富馬酸氫乙酯、鎂鹽（2：1）
富馬酸氫乙酯、鋅鹽（2：1）
2003年10月，渤健從富瑪法姆獲得了BG-12世界范圍內(nèi)獨(dú)家專有權(quán)，以開(kāi)發(fā)和銷售該款具有免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的口服富馬酸酯衍生物。渤健和富瑪法姆對(duì)BG-12在包括多發(fā)性硬化癥（MS）和銀屑病在內(nèi)的多種疾病中的作用進(jìn)行著研究。
2006年5月31日，渤健和富瑪法姆宣布，兩家公司已經(jīng)簽署了關(guān)于渤健以2.2億美元收購(gòu)富瑪法姆的最終協(xié)議。渤健從而獲得了后者上市產(chǎn)品FUMADERM®，以及繼續(xù)開(kāi)發(fā)BG-12。
關(guān)于協(xié)議
根據(jù)收購(gòu)協(xié)議，渤健每完成相關(guān)產(chǎn)品（FUMADERM®和Tecfidera®）10億美元累計(jì)銷售額，就要支付富瑪法姆3億美元，直到總銷售額累計(jì)達(dá)到200億美元為止。目前僅Tecfidera®銷售額就遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)200億美元。
2011年，渤健宣布了DEFINE和CONFIRM這兩項(xiàng)全球性，安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)評(píng)估了240 mg BG-12，為期兩年，每天兩次或每天三次治療多發(fā)性硬化癥。研究表明BG-12治療后多發(fā)性硬化癥疾病活動(dòng)次數(shù)顯著減少，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性。
2012年2月28日，渤健宣布已向美國(guó)食品藥品管理局（FDA）提交BG-12新藥上市申請(qǐng)（NDA）。
2012年5月9日，渤健宣布美國(guó)FDA和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)歐洲藥品管理局（EMA）已接受BG-12用于治療多發(fā)性硬化癥的上市申請(qǐng)。
2012年10月18日，渤健宣布，F(xiàn)DA將BG-12處方藥用戶收費(fèi)法案（PDUFA）的初始審核日期延長(zhǎng)3個(gè)月，屬于標(biāo)準(zhǔn)的延長(zhǎng)期限。
2013年3月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BG-12上市，商品名為T(mén)ecfidera®，規(guī)格為120mg、240mg，劑型為緩釋膠囊（Delayed-Release Capsules），內(nèi)容物為速釋片（simple immediate release tablet）。
Tecfidera®
適應(yīng)癥：用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解性疾病、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展性疾病。
用法用量：口服，起始劑量為120mg，2次/天。7天后，劑量應(yīng)增加至維持劑量240mg，2次/天。
整粒吞服，不要將膠囊內(nèi)容物壓碎，咀嚼或撒在食物上。
可隨食物或不隨食物服用。
作用機(jī)制：富馬酸二甲酯（DMF）在多發(fā)性硬化癥中發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚（unknown）。DMF和代謝物富馬酸單甲酯（MMF）在動(dòng)物和人體內(nèi)和體外激活核因子相關(guān)因子2（NRF2）途徑。Nrf2通路參與細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)。MMF已被確定為體外的煙酸受體激動(dòng)劑。
2014年1月30日Tecfidera®獲EMA批準(zhǔn)，規(guī)格為120mg、240mg，劑型為腸溶膠囊（gastro-resistant hard capsules），內(nèi)容物為腸溶微片（enteric-coated microtablets）。
2016年12月19日Tecfidera®在日本獲得批準(zhǔn)，日文商品名為テクフィデラ®，規(guī)格為120mg、240mg，劑型為膠囊（カプセル/capsules），內(nèi)容物為白色至灰白色微片（白色～灰白色のマイクロ錠）。
2020年2月15日，富馬酸二甲酯腸溶膠囊在我國(guó)提交上市申請(qǐng)，目前正在審評(píng)中。
Tecfidera®一上市就有不俗表現(xiàn)，2013年銷售額就達(dá)到了8.76億美元，2019年增長(zhǎng)到44.33億美元。在過(guò)去5年里，該產(chǎn)品的每年銷售金額就占到渤健公司當(dāng)年總收入的40%左右。
專利保護(hù)：攻防拉鋸戰(zhàn)
對(duì)于新藥，專利保護(hù)無(wú)疑是開(kāi)發(fā)者獲取產(chǎn)品上市后利益化的常規(guī)和有效手段。作為T(mén)ecfidera®活性成分富馬酸二甲酯，盡管化合物在結(jié)構(gòu)上缺乏“新穎性”不能受到專利保護(hù)，但作為原研公司的渤健和富瑪法姆仍對(duì)其進(jìn)行了一系列的專利布局來(lái)爭(zhēng)取獲得更長(zhǎng)的市場(chǎng)壟斷時(shí)間。
從Tecfidera®獲批上市之時(shí)期，渤健獲得該藥物在歐美地區(qū)的多項(xiàng)專利保護(hù)，不過(guò)如今，已有部分專利陸續(xù)到期。值得一提的是，2008年2月，渤健申請(qǐng)了一系列劑量專利，并且分別在美國(guó)（US8399514）和歐洲（EP2137537）獲得授權(quán)，進(jìn)而對(duì)富馬酸單甲酯、富馬酸二甲酯或其組合來(lái)治療多發(fā)性硬化癥，而活性成分劑量為480mg/day（口服），從而把Tecfidera®的專利保護(hù)期延長(zhǎng)到了2028年。
如果故事到此，對(duì)于渤健來(lái)說(shuō)無(wú)疑是最完美的結(jié)局，然而——
Forward Pharma的出現(xiàn)徹底打亂了渤健的美夢(mèng)。從Forward Pharma公司網(wǎng)站中的介紹（About us）就可以知道兩家公司的糾葛：
Forward Pharma A/S是一家丹麥生物制藥公司，于2005年開(kāi)始開(kāi)發(fā)DMF的專有配方，用于治療炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。公司通過(guò)許可協(xié)議向渤健授予了其所有IP的不可撤銷的許可，并于2017年2月從渤健收到了不可退還的現(xiàn)金費(fèi)用12.5億美元，并于2017年9月通過(guò)減資向股東返還9.177億歐元。Forward Pharma公司有機(jī)會(huì)從渤健獲得Tecfidera®或其他DMF產(chǎn)品在美國(guó)以外用于多發(fā)性硬化癥的凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)，其中包括在歐洲，關(guān)于EP2801355專利異議程序的有利結(jié)果，包括對(duì)此的任何上訴。
然而，就是Forward Pharma公司的EP2801355專利，對(duì)富馬酸二甲酯一個(gè)劑量/劑型保護(hù)（480mg/day口服），讓渤健為此付出了沉重的代價(jià)。
2017年1月，簽訂了Biogen Swiss Manufacturing GmbH，Biogen International Holding Ltd.，F(xiàn)orward Pharma和某些關(guān)聯(lián)方之間的和解和許可協(xié)議，該協(xié)議自2017年2月1日起生效。渤健獲得了Forward Pharma與Tecfidera®相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全球許可。作為交換，渤健向Forward Pharma支付了12.5億美元的現(xiàn)金。不過(guò)2家公司針對(duì)EP2801355專利在歐美繼續(xù)進(jìn)行著博弈。
在美國(guó)：2017年3月，美國(guó)專利商標(biāo)局（USPTO）對(duì)該知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛做出了有利于渤健的裁決。Forward Pharma向美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院提起上訴。美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院維持了美國(guó)專利商標(biāo)局2017年3月的裁決，并于2019年1月駁回Forward Pharma的復(fù)審請(qǐng)求書(shū)。
在歐盟：2018年3月，歐洲專利局（EPO）撤銷了Forward Pharma的歐洲專利EP2801355。Forward Pharma已向EPO上訴技術(shù)委員會(huì)（TBA）提出上訴，并將于2020年6月18日舉行聽(tīng)證會(huì)。但是，由于新型冠狀病毒2019（COVID-19）大流行，聽(tīng)證會(huì)可能會(huì)延遲。
在中國(guó)專利布局：富瑪法姆股份公司1999年提交了用途專利CN99812388.9（駁回）及分案申請(qǐng)CN200410011769.X（專利期滿）。此外，該藥物多項(xiàng)制劑專利申請(qǐng)正在實(shí)審中：CN201380018792.9，CN201680047251.2（富馬酸二甲酯顆粒和其藥物組合物），CN201580073821.0，CN201580073821.0，CN201780016727.0（包含富馬酸二甲酯的藥物珠粒制劑）。
當(dāng)渤健與Forward Pharma正在對(duì)EP2801355專利進(jìn)行著拉鋸戰(zhàn)式博弈之時(shí)。渤健公司自己的US8399514專利在美國(guó)遭遇到了仿制藥企業(yè)的挑戰(zhàn)。仿制藥巨頭邁蘭（Mylan）便是最為積極挑戰(zhàn)者之一。
2019年2月，邁蘭對(duì)US8399514項(xiàng)專利提出了跨部門(mén)審查（IPR）挑戰(zhàn)。如果挑戰(zhàn)成功，Tecfidera®仿制藥最早就會(huì)在2021年上市，這對(duì)于原研產(chǎn)品在美國(guó)的銷售金額將會(huì)是致命一擊。
2020年2月5日，美國(guó)專利復(fù)審委員會(huì)（PTAB）就邁蘭針對(duì)Tecfidera®的US8399514專利提出的無(wú)效請(qǐng)求做出了裁決，裁決認(rèn)定邁蘭無(wú)法證明US8399514專利權(quán)利要求1-20的不可專利性，維持US8399514專利權(quán)有效。此項(xiàng)裁決對(duì)于渤健無(wú)疑是個(gè)重大勝利，渤健終于可以暫時(shí)松一口氣了。
然而，圍繞著Tecfidera®專利的糾葛以及對(duì)未來(lái)產(chǎn)品升級(jí)換代的綜合考慮，渤健和Alkermes公司合作開(kāi)發(fā)的Vumerity®（diroximel fumarate，富馬酸地昔洛韋）于2019年10月29日獲得FDA批準(zhǔn)上市。富馬酸地昔洛韋是一種口服富馬酸鹽的前體，在體內(nèi)會(huì)迅速轉(zhuǎn)化為富馬酸單甲酯，即富馬酸二甲酯的相同活性代謝產(chǎn)物。Vumerity®在試驗(yàn)的主要終點(diǎn)上表現(xiàn)顯著優(yōu)于Tecfidera®，且嚴(yán)重胃腸道副作用明顯減少。不過(guò)從上市來(lái)，2019年第四季度和今年季度，Vumerity®的銷售金額僅為500萬(wàn)美元和200萬(wàn)美元。
正如咨詢公司IDEA Pharma的首席執(zhí)行官M(fèi)ike Rea先生所言：“醫(yī)藥公司的成功不但需要發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)有意義的候選藥物（發(fā)明），還需要將它們成功推向市場(chǎng)，帶給患者（創(chuàng)新）。”【發(fā)明和創(chuàng)新：阿斯利康和羅氏各占榜首】富馬酸二甲酯的故事無(wú)疑是新藥開(kāi)發(fā)歷史中最成功的“創(chuàng)新”案例之一。當(dāng)尋找新化合物難度越來(lái)越大，而生物藥開(kāi)發(fā)成本越來(lái)越高之時(shí)，富馬酸二甲酯的開(kāi)發(fā)無(wú)疑為我們新藥開(kāi)發(fā)提供了新的思路。與此同時(shí)，對(duì)于舊化合物的新用途/劑型開(kāi)發(fā)的專利保護(hù)無(wú)疑是新的挑戰(zhàn)。