生物活性分子一氧化氮（NO)自發(fā)現(xiàn)開(kāi)始，其重要的生理功能日益為人們所認(rèn)識(shí)，是目前所知最強(qiáng)的血管舒張因子和收縮因子，其作用極其廣泛，它可能作為介質(zhì)、信使或細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子而參與機(jī)體許多生理活動(dòng)與病理過(guò)程，并與部分疾病的發(fā)生有關(guān)。

20世紀(jì)70年代以前，人們普遍認(rèn)為，一氧化氮（nitric oxide,NO）只是大氣中的一種污染物。1980年，F(xiàn)urchgott和Zawadzki發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生并釋放一種血管內(nèi)皮衍生的舒張因子（endothelium-derived relaxing factor,EDRF）。1986年，在一次研討會(huì)上，Ignarro和Furchgott獨(dú)立報(bào)告了他們各自的研究結(jié)果，都證明EDRF的化學(xué)結(jié)構(gòu)就是NO.1998年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)的三位藥理學(xué)家Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad,以表彰他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)內(nèi)源性NO的生物效應(yīng)及其對(duì)心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制中所作出的卓越貢獻(xiàn)。此后，生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)O的研究有了高度關(guān)注，發(fā)現(xiàn)它在哺乳動(dòng)物的心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等正常的生理活動(dòng)和病理變化中發(fā)揮著重要的作用。

NO在心血管系統(tǒng)中的作用
對(duì)NO的生物學(xué)功能最初就是從心血管系統(tǒng)開(kāi)始的。作為心血管系統(tǒng)中的一個(gè)重要的信號(hào)分子，NO從血管內(nèi)皮細(xì)胞合成后進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，為肉芽組織中新生血管提供充足的血液供應(yīng)，有利于新血管的生長(zhǎng)。同時(shí)，NO還能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和血小板的聚集和黏附。血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致NO的合成障礙，是心血管中很多疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵一步。臨床試驗(yàn)表明，機(jī)體NO合成減少會(huì)引起高血壓。此外，心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常等心血管疾病的發(fā)生，都與血管內(nèi)皮功能紊亂有密切的關(guān)系。
有文獻(xiàn)報(bào)道，口服L-Arg 6個(gè)月的心衰患者，血漿中內(nèi)皮素濃度降低且心衰的癥狀得到明顯緩解（Yetik等，2006）。另一方面，有文獻(xiàn)報(bào)道，心力衰竭時(shí)，病人的氧化應(yīng)激狀態(tài)使心肌中的iNOS表達(dá)增加，合成過(guò)多的NO,產(chǎn)生過(guò)氧亞硝基離子，進(jìn)一步引起心肌收縮功能障礙。由于至今還無(wú)法確定NO在心衰過(guò)程中的詳細(xì)作用機(jī)制，因此，NO的表達(dá)對(duì)心衰患者的利弊仍待探討。
急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes,ACS）是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂（rupture）或侵蝕（erosion），繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。在這個(gè)病理發(fā)展過(guò)程中，血小板來(lái)源的NO減少，導(dǎo)致血小板聚集和活化，是重要的致病因素之一（Raij L,2006）。
在血液循環(huán)系統(tǒng)，NO的過(guò)量表達(dá)可以破壞循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡，參與敗血癥性休克的發(fā)生。炎癥因子和內(nèi)毒素導(dǎo)致iNOS表達(dá)上調(diào)，合成大量NO,引起血管過(guò)度舒張，降低血管張力，血壓下降，血液滲出增加，最終導(dǎo)致敗血癥性休克（Levy RM等，2005）。

NO在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用
自NO在心血管系統(tǒng)中的作用被認(rèn)識(shí)后不久，人們又發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要角色。神經(jīng)系統(tǒng)是內(nèi)源性NO合成的重要場(chǎng)所，NO在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮信息傳遞和功能調(diào)節(jié)的作用，影響神經(jīng)元活動(dòng)的多個(gè)方面。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NO作為神經(jīng)遞質(zhì)參與記憶的形成及睡眠周期的調(diào)節(jié)；在外周神經(jīng)系統(tǒng)，NO能夠通過(guò)部分神經(jīng)調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的血管擴(kuò)張（Carcia和Stein,2006）。NO低水平時(shí)有益，高水平時(shí)則有害。哺乳動(dòng)物在受到刺激后，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞能夠合成NO,進(jìn)而抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），如果產(chǎn)生的NO過(guò)多，對(duì)AC活性的抑制作用就會(huì)被逆轉(zhuǎn)，這時(shí)就會(huì)引發(fā)多種病癥，如腦缺血和神經(jīng)元退化性疾病，或引發(fā)帕金森氏癥。
當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)元中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體被激活后，能夠產(chǎn)生過(guò)多的NO,對(duì)周圍的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。在體外培養(yǎng)大腦皮層神經(jīng)元時(shí)，若加入NMDA,24h內(nèi)多達(dá)80%的細(xì)胞死亡，加入Arg或硝普鈉明顯加強(qiáng)這種毒性作用；而換用無(wú)Arg培養(yǎng)液或加入硝基精氨酸或N-甲基精氨酸，或加入血紅蛋白均可防止上述細(xì)胞毒性作用，這提示NO能夠介導(dǎo)谷氨酸的細(xì)胞毒性作用（Dawson等，1991）。

NO在免疫系統(tǒng)中的作用
NO在免疫系統(tǒng)中作為效應(yīng)分子介導(dǎo)免疫細(xì)胞的功能，在腫瘤免疫、微生物免疫、移植免疫等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。NO本身的毒性特點(diǎn)使其能夠非特異性地殺滅微生物及癌細(xì)胞，NO還能夠通過(guò)影響各種細(xì)胞因子如TNF家族和IL家族的釋放來(lái)發(fā)揮其對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用。NO能夠影響白細(xì)胞的游走和聚集，間接調(diào)控炎癥反應(yīng)，同時(shí)NO能夠通過(guò)調(diào)控線粒體的超級(jí)化，引起T淋巴細(xì)胞的活化。T細(xì)胞瘤中顯示有高NOS活性，而在正常T淋巴細(xì)胞或激活的T細(xì)胞中檢測(cè)不到NOS活性，用NOS抑制劑處理T細(xì)胞瘤，能夠減少其對(duì)NO的產(chǎn)生和細(xì)胞增殖，這對(duì)于腫瘤治療具有重要意義。
越來(lái)越多的研究表明NO在傷口愈合中起著重要作用。NO是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性的抑制劑，對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化性有促進(jìn)作用。這有利于中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，將壞死組織與正常組織分隔開(kāi)，為創(chuàng)面修復(fù)創(chuàng)造條件。

NO在生殖系統(tǒng)中的作用
NO與生殖系統(tǒng)的關(guān)系，認(rèn)識(shí)相對(duì)較晚，但研究進(jìn)展很快，發(fā)現(xiàn)其與生殖系統(tǒng)密切相關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)，NO幾乎參與所有雌性生殖活動(dòng)，如性行為、類固醇激素的生成、卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂與卵子成熟、受精過(guò)程、囊胚植入和胚胎的發(fā)育等等（Dunnam等，1999;Faletti等，1999;Albina和Olson,2000;Dixit和Parvizi,2001）。對(duì)雄性動(dòng)物而言，NO參與陰莖勃起、睪酮的分泌、睪丸內(nèi)血流的調(diào)節(jié)、精子發(fā)生、精子活力的調(diào)節(jié)、精子獲能及頂體反應(yīng)等生理過(guò)程（卜淑敏和夏國(guó)良，2002;蔣廣龍等，2004）。
NO存在于下丘腦-垂體-性腺軸中的各個(gè)部分，能夠通過(guò)cGMP通路促進(jìn)下丘腦GnRH的分泌（Moretto等，1993），也能夠通過(guò)Ca2+依賴性機(jī)制作用于垂體而刺激促性腺激素FSH和LH的分泌（Pinilla等，1998）。

NO在其他系統(tǒng)中的作用
NO也存在于肺中，能夠保護(hù)氣管不發(fā)生過(guò)度收縮，并且能夠調(diào)節(jié)氣管的炎癥反應(yīng)。NO的生成減少會(huì)引起肺部血管的收縮，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，所以臨床上常采用吸入NO的方法，治療急性肺高壓、原發(fā)性肺高壓、新生兒頑固性肺高壓以及成人呼吸窘迫綜合癥的肺高壓等。
NO在胃腸道同樣有分布，尤其在肌間神經(jīng)叢，而在黏膜中分布較少，NO對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)起重要的調(diào)節(jié)作用，是胃腸道抑制性遞質(zhì)之一。在豚鼠的結(jié)腸中，乙酰膽堿能夠促進(jìn)結(jié)腸平滑肌釋放NO,負(fù)反饋地抑制平滑肌收縮。
NO作為NANC（non adrenergic non cholinergic）神經(jīng)元遞質(zhì)，在泌尿生殖系統(tǒng)中起著重要作用，成為排尿節(jié)制等生理功能的調(diào)節(jié)物質(zhì)，這為藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了理論依據(jù)。

NO功能的雙重性
近年來(lái)在多種細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，NO的作用具有雙重性。如前所述，低濃度的NO能夠保護(hù)神經(jīng)的正常功能，高濃度時(shí)則導(dǎo)致神經(jīng)退行性變化（Contestabile等，2003）。在小鼠的研究也證實(shí)了NO對(duì)卵母細(xì)胞的體外成熟也具有雙向調(diào)節(jié)作用（Bu等，2003）。一方面，作為重要的信使分子，NO可以參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程；另一方面，作為一種自由基，NO又具有細(xì)胞毒性作用。這種雙重作用主要取決于NO的生成量，pmol（10-12mol/L）水平的NO主要起信息傳遞和免疫的功能，一般來(lái)說(shuō)對(duì)機(jī)體是有益的；但是，當(dāng)NO在局部生成過(guò)多達(dá)到nmol（10-9mol/L）水平時(shí)則常常引起細(xì)胞毒性作用。雙重性作用與NO的氧化還原狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)NO以NO+（氧化型）狀態(tài)存在時(shí)有保護(hù)作用，以NO-（還原型）狀態(tài)存在時(shí)則有神經(jīng)毒作用。另外，還與環(huán)境的PH值有關(guān)，NO-與O2-形成的ONOO-在堿性條件下（PH 7.40~8.00）相當(dāng)穩(wěn)定，一旦低于生理PH,立即分解為OH自由基和NO自由基，具有很大的細(xì)胞毒性。NOS是NO生成的最主要限速因素，由cNOS催化產(chǎn)生的NO持續(xù)時(shí)間很短，濃度低，通常起生理信使作用，而由iNOS催化產(chǎn)生的NO一經(jīng)誘導(dǎo)生成，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，濃度高，主要參與免疫炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性作用（Valenti等，1999;卜淑敏，2003）。