【背景及概述】[1][2]
酒精性肝病是由長期大量飲酒所致的慢性肝臟疾病，早期可無任何癥狀，但此時肝臟內(nèi)部組織已發(fā)生了病理改變。酒精性肝病主要可分為三類，即酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。隨著人們生活水平的提高，嗜酒或暴飲者增多，導致酒精性肝病的人越來越多，其中以酒精性脂肪肝最為常見，目前尚無特效藥治療。
二氯醋酸二異丙胺(DIPA)，別名肝樂，利肝能，DADA，是維生素B15的活性成分，其結(jié)構(gòu)的四個甲基可供應機體合成膽堿所需，二氯醋酸二異丙胺的主要藥理作用是調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，為膽堿和膜磷脂提供甲基；二氯醋酸二異丙胺對脂肪的影響主要是通過抑制檸檬酸裂解酶活性，抑制胞液中脂肪酸和膽固醇合成原料-乙酰輔酶A的合成，減少脂肪酸和膽固醇合成；二氯醋酸二異丙胺還可抑制膽固醇的合成的關(guān)鍵酶-羥甲基戊二酰CoA還原酶活性，從而抑制膽固醇的成；二氯醋酸二異丙胺還抑制脂肪組織中激素敏感性甘油三酯脂肪酶活 性，減少脂肪動員，降低血液游離脂肪酸和甘油的水平；二氯醋酸二異丙胺通過激活丙酮酸脫氫酶(PDH)復合物活性，增加葡萄糖氧化、促進三羧酸循環(huán)從 而為肝細胞供能；二氯醋酸二異丙胺對肝細胞的作用是促進膜磷脂的序貫甲基化，增強肝細胞膜的流動性，提高膽汁分泌和流動的主要動力為-Na+--K+--ATP酶活性，促進受損肝細胞生理功能的恢復，促進卵磷脂生成，修復肝細胞膜，促進肝再生。因此，二氯醋酸二異丙胺對脂肪性肝炎患者癥狀和體癥有較好的改善作用；且能有效改善糖脂代謝紊亂，有快速、顯著降低血清甘油三酯、膽固醇的作用。另外，二氯醋酸二異丙胺可作為機體合成膽堿所需甲基的供體，有解毒、改善肝功能、減少肝臟脂肪沉積等作用；并能舒張血管，增加腦供血量。主要用于急慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝及大腦供血不足的輔助治療。國內(nèi)：二氯醋酸二異丙胺用于治療脂肪肝，肝內(nèi)膽汁淤積，一般肝臟機能障礙；用于急慢性 肝炎、肝腫大、早期肝硬化。國外：二氯醋酸二異丙胺還用于中風后遺癥、腦溢血、腦軟化、動脈硬化征、高血壓、狹心癥、心肌梗塞、心肌炎及心臟機能不全引起的各種障礙。目前，二氯醋酸二異丙胺的上市劑型為水針和片劑，即二氯醋酸二異丙胺片及注 射液，商品名，甘樂；其中注射液一般為二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉的復方制劑，處方組成為：1ml注射液中含二氯醋酸二異丙胺20mg、葡萄糖酸鈉19mg；片劑一般為二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈣的復方制劑，處方組成為：每片含二氯醋酸二異丙胺20mg，葡萄糖酸鈣19.5mg。
【適應癥】[3]
適用于治療代謝綜合征、脂肪肝、肝內(nèi)膽汁淤積、肝功能障礙和急慢性肝炎、肝腫大，早期肝硬化。亦可用于中風后遺癥、腦出血、腦軟化、動脈硬化癥、高血壓、狹心癥、心肌梗死、心肌炎及心臟功能不全引起的各種障礙的治療。
【規(guī)格】[3]
甘樂片劑：20mg/片(含葡萄糖酸鈣19.5 mg)。針劑：40 mg/支。
【用法用量】[3]
成人每日3次，每次40 mg口服，重癥加倍，小兒減半，療程20 d；亦可每日1～2次，每次40 mg，以適量注射用水溶解后肌內(nèi)或靜脈注射?；蛎咳?～2次，每次40～80 mg，用5%～10%葡萄糖液或生理鹽水50 ～ 100 mL稀釋，于臥床狀態(tài)緩慢靜脈滴注。
【藥理作用及作用機制】 [3]
二氯醋酸二異丙胺在體內(nèi)分解為二異丙胺和二氯醋酸，可提供甲基，促進膽堿合成，膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂，促進肝脂肪分解。卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白，將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運到肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集。降低動脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對甘油的吸收。有效抑制肝臟甘油三酯的合成。抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪動員；抑制合成膽固醇限速酶的活性，抑制膽固醇的合成；抑制枸櫞酸-丙酮酸循環(huán)中的檸檬酸合成酶及乙酰輔酶A羧化酶的活性，抑制脂肪酸的合成。改善肝細胞的能量代謝，促進受損肝細胞的功能修復；提高脂肪酸的代謝活性，加速脂肪酸的氧化。有胰島素樣作用，增加組織細胞氧攝取，加速丙酮酸氧化，阻斷肝臟-肌肉間的乳酸循環(huán)和丙氨酸循環(huán)，增加外周組織對葡萄糖、乳酸的利用，降低血液乳酸水平。抑制乳酸、丙氨酸從肌肉組織釋放，阻斷肝臟糖異生通路。改善機體的酸堿代謝平衡，有效治療酮癥酸中毒，降低血糖。有胰腺和紅細胞保護作用。
【藥代動力學】[4]
人體生物等效性研究結(jié)果表明，以進口二氯乙酸二異丙胺片(規(guī)格：20mg)作為參比制劑，18位男性健康志愿者單劑量口服本品3粒（二氯乙酸二異丙胺60mg）的相對生物利用度為106.6±9.4%，其AUC和Cmax 經(jīng)統(tǒng)計學分析無顯著性差異，具有生物等效性。藥代動力學研究結(jié)果表明，18位男性健康志愿者單劑量口服本品3粒（二氯乙酸二異丙胺60mg），tmax 為1.2±0.5h，Cmax 為169.1±36.7ng/ml，t1/2 為2.9±0.5h，AUC為705.1±137.4ng h/ml。
【不良反應】[5]
不良反應發(fā)生率低，停藥后均可消失。
1. 精神神經(jīng)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)頭痛、眩暈、困倦、嗜睡等，發(fā)生率為0.1%～5%。
2. 消化道：有時出現(xiàn)腹痛、口渴，發(fā)生率為0.1%～5%；偶見食欲不振、惡心、嘔吐等。
3. 其他：偶見皮膚干燥、牙齦腫脹等。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
二氯醋酸二異丙胺對孕婦及哺乳期婦女用藥的安全性尚未確定，因此孕婦應慎用本品，哺乳期婦女使用本品時應停止哺乳。
【兒童用藥】[4]
二氯醋酸二異丙胺對兒童用藥的安全性尚未確定，因此兒童應慎用本品。
【老年用藥】[4]
老年患者使用本品前應檢查腎功能，腎功能衰弱或損害的老年患者，使用本品時應注意調(diào)整劑量。
【注意事項】[35]
? 1. 低血壓者應慎用本品。腎功能損害患者服用本品時應調(diào)整劑量。
2. 應用初期偶有嗜睡感，可自行消失。注射時個別病人有暫時性的不適，如眩暈、惡心、嘔吐等。
【合成】[6]
通過以二氯醋酸為原料在乙醚中直接與二異丙胺成鹽合成二氯醋酸二異丙胺，具體步驟為：按比例將二氯醋酸、乙醚加入反應瓶，攪拌冷卻下緩慢滴加二異丙胺，充分攪拌并控制溫度在60 ℃以下；滴加完畢后pH 應在7 以上，否則以二異丙胺調(diào)節(jié)，攪拌8 h 后冷卻過夜；產(chǎn)品充分析出，過濾，以少量冷無水乙醇洗，70 ℃干燥，得白色晶體(Ⅲ)，收率92.5 %。
【主要參考資料】
[1] 劉全國；陳克領(lǐng)二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法.
CN201110134327.4 ，申請日2011-05-23.
[2] 徐春華. 二氯醋酸二異丙胺治療酒精性脂肪肝的臨床研究. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志, 2010, 20.11: 1723-1725.
[3] 常用新藥精匯手冊.
[4] 二氯醋酸二異丙胺片說明書.
[5] 新編臨床藥物學.
[6] 陳廣平; 王晶. 二氯醋酸二異丙胺合成工藝的改進. 遼寧化工, 2004, 33.8: 448-449.