背景及概述^[1]

2'-氟苯乙酮是一種醫(yī)藥中間體，可用作起始原料合成富馬酸沃諾拉贊。富馬酸沃諾拉贊，英文名：Vonoprazan Fumarate，商品名：Takecab，是由日本武田制藥公司開發(fā)的鉀離子競爭性酸阻滯劑，用于治療糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除等。于2014年12月26日在日本上市。

應(yīng)用^[1]

富馬酸沃諾拉贊的制備方法，包括以下步驟：

(1)以2'-氟苯乙酮(化合物Ⅱ)為起始原料，以乙醇為溶劑，與烯丙基胺(化合物Ⅲ)進(jìn)行縮合，得到化合物Ⅳ；(2)化合物Ⅳ在銅催化劑的催化下，在提供配體的情況下，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物Ⅴ；(3)化合物Ⅴ與吡啶-3-磺酰氯(化合物Ⅵ)進(jìn)行磺酰胺化反應(yīng)，生成化合物Ⅶ；(4)化合物Ⅶ利用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)進(jìn)行溴代反應(yīng)，生成化合物Ⅷ；(5)化合物Ⅷ在催化劑和堿的作用下與一甲胺鹽酸鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到沃諾拉贊堿(化合物Ⅸ)；(6)沃諾拉贊堿在溶劑中與富馬酸成鹽，得到富馬酸沃諾拉贊(化合物Ⅰ)。

本路線選用了價(jià)廉易得的試劑，避免了使用高腐蝕性、高毒、易燃的試劑，對(duì)設(shè)備的要求低，降低了操作難度和反應(yīng)后處理的負(fù)擔(dān)，是制備富馬酸沃諾拉贊的一條簡單、綠色、經(jīng)濟(jì)的工藝路線，所得產(chǎn)品收率高、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201610703217.8 富馬酸沃諾拉贊的制備方法