【背景及概述】[1][2]
耐藥菌感染是目前全球抗感染領(lǐng)域面臨的重大問題，抗菌藥物的研發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的速度。由于新型抗菌藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，再加上細(xì)菌往往在較短的時間內(nèi)產(chǎn)生耐藥，目前從安全有效的老藥中尋找替代藥物作為抗感染藥物，已成為一種應(yīng)對策略。磷霉素憑借其獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制、藥代動力學(xué)特點(diǎn)及低交叉耐藥發(fā)生等優(yōu)勢成為近來被廣泛研究的老藥之一。磷霉素屬于細(xì)菌繁殖期快速殺菌劑，作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的早期階段，具有以下特點(diǎn): 分子量小，穿透性好，體內(nèi)分布廣，幾乎不血漿蛋白結(jié)合，血藥濃度高，不需肝代謝，不降解，大多數(shù)以原型經(jīng)腎排出體外，酶穩(wěn)定性好，用藥安全性高。磷霉素為廣譜殺菌藥物，對G-菌及G + 菌均有效。對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、耶爾森菌、大多數(shù)銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、弧菌屬均有較強(qiáng)抗菌活性; 對變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌和部分厭氧菌也有一定抗菌作用，但較青霉素和頭孢菌素類弱。本藥還對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌( MRSA) 、產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶( ESBL) 的大腸埃希菌、產(chǎn)ESBL 肺炎克雷伯菌，部分萬古霉素耐藥腸球菌有抗菌作用。但是，鮑曼不動桿菌、脆弱類桿菌屬和厭氧革蘭陽性球菌對本藥耐藥。
磷霉素鈣為口服制劑，多用于治療敏感菌所致尿路感染和腸道感染。2008 年2 月至8 月，日本學(xué)者觀察了使用磷霉素鈣1 g 每日3 次、共2 天，治療非復(fù)雜性膀胱炎病例48 例，其中39 例有效。治療后5～9天，臨床有效率為96. 8%，微生物清除率為93. 5%，治療后4～6 周，臨床有效率和微生物清除率分別為82. 1%和74. 1%。
【適應(yīng)癥】[3]
磷霉素鈣用于敏感菌所致的單純性下尿路感染和腸道感染，包括細(xì)菌性痢疾等。也可與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用治療由敏感菌所致的重癥感染，如敗血癥、腹膜炎、骨髓炎等。
【規(guī)格】[3]
膠囊劑 顆?！∑瑒?.1g
【用法用量】[3]
口服 一次0.5～1.0g(按C3H7O4計(jì))，一日4次。
【藥理作用】 [3]
磷霉素鈣對大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有一定的抗菌作用，本品的抗菌譜包括金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和產(chǎn)氣腸桿菌等，本品通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，使細(xì)菌的細(xì)胞壁合成受到阻滯而導(dǎo)致其死亡。
【藥代動力學(xué)】[3]
口服磷霉素鈣后約30%～40%自胃腸道吸收。正常人口服本品0.5g、1.0g和2.0g后2～4小時血藥濃度達(dá)到峰值，血藥峰值分別為3.5mg/L、5.3mg/L和7.0mg/L，其吸收不受食物的影響。每6小時口服磷霉素鈣0.5g，穩(wěn)態(tài)血藥濃度可達(dá)6～8mg/L。磷霉素吸收后廣泛分布于各組織和體液中，Vd為2.4L/kg。組織中濃度以腎為最高，其次為心、肺、肝等，本品也可透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，炎癥時可達(dá)血藥濃度的50%以上。磷霉素也可進(jìn)入胸、腹腔、支氣管分泌物和眼房水中?？诜酌顾剽}后約1/3于24小時內(nèi)經(jīng)尿中排出，1/3在72小時內(nèi)隨糞便排除。
【藥物相互作用】[3]
1. 與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用時對金葡菌(包括甲氧西林耐藥金葡菌)、銅綠假單胞菌具協(xié)同作用。
2. 與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用具協(xié)同作用。
3. 與其他抗生素間不存在交叉耐藥性。
【不良反應(yīng)】[3]
磷霉素鈣主要為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、胃納減退、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉等，一般不影響繼續(xù)用藥。偶可發(fā)生皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 與 β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等抗生素聯(lián)用時常呈協(xié)同作用，并可減少或延遲細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。
2. 磷霉素在體外對二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板凝集有抑制作用，劑量加大時更為顯著，但臨床應(yīng)用中尚未見引起出血的報道。
3. 當(dāng)藥品性狀發(fā)生改變時禁止使用。
4. 對本品過敏者禁用。
5. 孕婦慎用。
【制備】[4]
方法1：采用兩步法制備磷霉素鈣
方法2：一種磷霉素鈣的制備方法，包括：將氫氧化鈣與式II所示的磷霉素苯乙胺在溶劑 中反應(yīng)；過濾反應(yīng)液，濾餅洗滌后干燥得到式I所示的磷霉素鈣。
【主要參考資料】
[1] 權(quán)菊香, 賴蓓. 磷霉素臨床應(yīng)用的研究現(xiàn)狀[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2015, 31(20): 2067-2069.
[2] 夏明月;李彪;石金友;汪金燦;郝結(jié)兵. 一種磷霉素鈣組合物凍干片及其制備方法. CN201410829509.7，申請日20141-2-25
[3] 常用抗生素藥物治療學(xué)
[4] 李春旺;李榮昇.一種磷霉素鈣的制備方法. CN201710275900.0，申請日2017-04-25