背景技術(shù)

鹽酸洛貝林為白色結(jié)晶或顆粒狀粉末，無臭，味苦；水溶液呈弱酸性反應(yīng)。本品在乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。

鹽酸洛貝林能選擇性地興奮頸動脈體化學(xué)感受器，反射地興奮呼吸中樞，大劑量也能直接興奮呼吸中樞?？纱碳ゎi動脈竇和主動脈體化學(xué)感受器(均為NI受體)，反射性地興奮呼吸中樞而使呼吸加快，但對呼吸中樞并無直接興奮作用。對迷走神經(jīng)中樞和血管運動中樞也同時有反射性的興奮作用；對植物神經(jīng)節(jié)先興奮而后阻斷。新生兒窒息、吸入麻醉藥及其它中樞抑制藥如嗎啡或巴比妥類中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等傳染病引起的呼吸衰竭。

目前使用成鹽方法:采用無水乙醇體系，加入左旋洛貝林堿成鹽。收率65%左右，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)指標(biāo)很難符合中國2010版藥典指標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸洛貝林的制備工藝，該方法提高了收率，降低成本，產(chǎn)品的各個指標(biāo)均符合中國2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)及2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)。

一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟:

(1)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均勻制得混合物a ;左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:(2~4):(6~12);

(2)攪拌下，先向步驟(1)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為10°~25%氯化氫-乙醇溶液，質(zhì)量百分比濃度為10%~25%氯化氫-乙醇溶液的加入量為左旋洛貝林的重量的0.7~1.4倍，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時停止升溫，保溫反應(yīng)0.5~2h，停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅；

(3)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。

步驟(1)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:2:6。

步驟(1)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1：2:8。

步驟(1)中所述左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1:2:12。

步驟(2)中所述氯化氫-乙醇溶液的質(zhì)量百分比濃度為20%。

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下有益效果:

本發(fā)明提供的鹽酸洛貝林的制備工藝與傳統(tǒng)制備工藝相比，收率提高30%以上，有關(guān)物質(zhì)單雜、總雜降低0.1%。工藝方法操作簡單，產(chǎn)品指標(biāo)符合2010版及2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)，能進行工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟:

(1)攪拌下，室溫條件向反應(yīng)器中依次加入左旋洛貝林20g、無水乙醇40g和甲基叔丁基醚120g，混合均勻制得混合物a ;

(2)攪拌下，先向步驟(1)得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為20%氯化氫-乙醇溶液Hg，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4°C /min，當(dāng)出現(xiàn)回流時停止升溫，保溫反應(yīng)1h,停止攪拌；接著降溫至0~5°C，析晶4~6h，過濾得濾餅；

(3)將步驟(2)得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45-60 V下鼓風(fēng)干燥，得到白色結(jié)晶性粉末即為產(chǎn)品。

本實施例得到的白色結(jié)晶性粉末21.2g，收率95.5%，HPLC有關(guān)物質(zhì)單雜0.13%，總雜 0.28%。