背景及概述^【1】

非馬沙坦（cas:247257-48-3）為韓國保寧制藥株式會開發(fā)，化學名：2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，英文名為 Fimasartan分子式為 C27H31N7OS。作為最新一代的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，非馬沙坦在多種高血壓類型中表現(xiàn)出快速和有效的抗高血壓效果，相對于氯沙坦及奧美沙坦酯等其他沙坦藥物有著更高效的降壓效果。非馬沙坦對心腎功能長期服用對心腎功能有較好的保護作用。

藥理學研究表明：非馬沙坦在人體腸胃道和血漿中可以競爭性的切斷血管緊張素Ⅱ與 AT1 受體的結合，進而降低血壓。在高血壓大鼠、腎源性高血壓犬動物模型中進行的實驗表明，0.3-1.2mg/d 的劑量范圍內，非馬沙坦降壓作用隨劑量的增加而增強。非馬沙坦與 AT1 受體的親和力比 AT2 強 1 萬倍，非馬沙坦比奧美沙坦在降低心臟舒張壓方面更有效。

臨床試驗表明：與目前臨床常用的沙坦類降壓藥物相比，非馬沙坦安全性更高、耐受性更好。在一項包括 564 人的試驗中，將病人隨機分為非馬沙坦組、奧美沙坦組、安慰劑組，非馬沙坦劑量為每日 12mg。奧美沙坦為 20mg，觀察 8周。結果表明與安慰劑組相比，非馬沙坦和奧美沙坦均顯著地降低收縮壓和舒張壓。與氯沙坦對照的雙盲實驗中：非馬沙坦每日 12mg，氯沙坦每日 50mg，每組84 人，試驗進行 8 周，實驗結果顯示非馬沙坦降壓效果明顯優(yōu)于氯沙坦，且非馬沙坦組副作用比氯沙坦組更低。除此非馬沙坦的不良反應發(fā)生率少，對心腎功能無不良影響，與 ACEI 藥物相比不會引起刺激性干咳。

非馬沙坦由韓國保寧制藥株式會開發(fā)并于2011年首先在韓國上市，2013年在美國、澳大利亞、俄羅斯上市。2014年哈爾濱譽衡藥業(yè)股份有限公司與韓國保寧制藥簽訂《許可及供貨協(xié)議》，采用專利授權、原料進口合作模式，以推進非馬沙坦在中國大陸市場的銷售。據著名藥物情報機構Thomson Reuters Pharma預測，該藥2020全球銷售額有望超過10億美元。2018年4月非馬沙坦化合物核心專利（WO09955681）即將保護期滿。

作用機制^【2】

血管緊張素Ⅱ受體共有4種亞型，分別是 AT1 、AT2 、AT3 和 AT4 ，其中 AT1 和 AT2受體在人體血壓的調節(jié)過程中發(fā)揮著重要作用。AT1 受體是由 359 個氨基酸組成的擁有7個跨膜片段的蛋白質，與人體血壓的調節(jié)過程密切相關。血管緊張素Ⅱ與 AT1 受體在血管平滑肌細胞表面結合時，會促使血管壁收縮， 進而引起血壓升高。選擇性 AT1 受體拮抗劑可以有效地降低血壓。AT2受體的生理作用目前尚不完全清楚， 原因是 AT2受體在健康成人體內的表達水平較低，僅存在于腦、卵巢、腎臟等特定組織中。但是在胎兒生長初期，AT2 受體卻是主要的血管緊張素受體， 在胚胎發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。激動AT2 受體可產生降低血壓、抑制細胞增殖、引起細胞程序性死亡、細胞重塑、軸突再生等生理作用；拮抗 AT2受體可以有效地保護神經細胞、腎細胞以及心肌梗死后的心肌細胞。 非馬沙坦是氯沙坦的衍生物， 由氯沙坦咪唑環(huán)用嘧啶 -4 （ 3H ）- 酮環(huán)取代而來，非馬沙坦對 AT1 受體呈非競爭性拮抗，對AT1 受體的親和力較氯沙坦高 600 倍 [4] 。因此表現(xiàn)出良好的降壓作用。

藥動學^【2】

口服給藥后非馬沙坦吸收迅速。 食物對于非馬沙坦的吸收無明顯影響 [5] 。 在 16 例韓國男性志愿者中進行的一項隨機單劑量開放研究中，將患者隨機分配至靜脈注射非馬沙坦 （ 30 mg ） 組或口服非馬沙坦 （ 60 mg ） 組， 發(fā)現(xiàn)靜脈注射組和口服給藥組的 c max 分別為 683 ng · mL -1 和 62.4 ng ·mL -1 ， AUC 分別為 782.3 ng · h · mL -1 和 291.1 ng · h ·mL -1 ， t max 分別為 1.0 h 和 3.0 h ， t 1/2 分別為 5.5 h 和5.8 h ， V d 為 42.4 L 和 403.3 L ， CL 分別為 39.1 L · h -1和 331.3 L · h -1 ， 絕對生物利用度為 18.6% 。非馬沙坦主要通過細胞色素 P450 （ CYP ） 3A代謝， 其他 CYP 和尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶（ UDP - glucuronosyl transferase ， UGT ） 代 謝 僅 占20% 。 單加氧反應為主要代謝途徑， 形成非馬沙坦S- 位氧化產物和 N- 葡糖苷酸產物。 給藥后 24 h ，主要通過糞便和膽汁消除， 尿液消除途徑小于3% 。

與健康志愿者比較， 輕度肝功能損傷時， c max和 AUC 分別增加 0.8 倍和 1.1 倍， 中度肝功能損傷時分別增加 6.6 倍和 5.0 倍， 因此非馬沙坦可用于輕度肝功能損傷的患者， 但不能用于中、 重度肝功能損傷的患者。 盡管腎臟消除途徑小于 3% ，但研究表明與健康志愿者比較， 在腎小球濾過率 <30 mL · min -1 · 1.73 m -2 的腎功能損傷患者中， 口服非馬沙坦的 c max 和 AUC 分別增加 1.87 倍和 1.73 倍。相互作用 非馬沙坦與氨氯地平和氫氯噻嗪之間無明顯相互作用， 然而當與利福平聯(lián)用時非馬沙坦的 c max 和 AUC 分別增加 10.3 倍和 4.6 倍。非馬沙坦可升高阿托伐他汀的血藥濃度。 酮康唑為一種 CYP3A4 抑制劑， 與非馬沙坦單獨應用相比， 兩者聯(lián)合應用時可使非馬沙坦的 AUC 增加 2倍。 在健康志愿者中研究表明非馬沙坦與地高辛聯(lián)用時， 地高辛的藥動學不受影響。當非馬沙坦與華法林聯(lián)用時， 華法林的藥動學和藥效學也不受影響

安全性

在 LEE 等 [18] 進行的 Ⅱ 期試驗中， 最常見的不良反應表現(xiàn)為頭痛 （ 9.8% ）、 頭暈（ 4.4% ），未出現(xiàn)嚴重不良反應。 在 LEE 等 [21] 進行的 Ⅲ 期試驗中， 非馬沙坦組不良反應發(fā)生率為 7.8% ， 氯沙坦組不良反應發(fā)生率為 10.4% ， 常見的不良反應也為眩暈和頭痛。 在 PARK 等 [20] 進行的為期 2 個月的試驗中， 與非馬沙坦相關的不良反應發(fā)生率為2.35% ， 最常見的不良反應為眩暈 （ 1.55% ） 和頭痛 （ 0.52% ）。

注意

非馬沙坦為一新型血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗藥， 為氯沙坦的衍生物。 非馬沙坦主要經糞便和膽汁排泄， 用藥 24 h 后尿液排泄量少于 3% 。 非馬沙坦主要經 CYP3A 代謝， 與氫氯噻嗪、 地高辛、氨氯地平和華法林合用時無相互影響。 臨床試驗表明非馬沙坦具有良好的降壓作用， 其療效優(yōu)于氯沙坦和纈沙坦。 非馬沙坦可用于輕度肝功能損傷的患者， 但不能用于中、 重度肝功能損傷的患者。 非馬沙坦的上市為高血壓的治療提供了一新的治療手段， 但由于非馬沙坦剛上市不久， 關于其療效和安全性方面的資料尚不充分， 因此亟待開展更廣泛的研究。

合成路線^【1】

專利 PCT/KR95/00121 中的合成路線以戊脒為起始原料，與乙酰丁二酸二乙酯關環(huán)合成 2-正丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羥基-6-甲基嘧啶（化合物 1），化合物 1與 4-[2’-三苯基-5-四唑基]苯基-芐基溴進行 N-烷基取代反應，得 2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 2），化合物 2 經水解后得 2-正丁基-5-乙酸-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 3），化合物 3 在 DCC 催化作用下與鹽酸二甲胺發(fā)生酰胺化反應生成 2-正丁基-5-二甲基氨基羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 4），化合物 4 再與勞森試劑進行硫代羰基化反應得 2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 5），化合物 5 經去保護基反應得非馬沙坦。該合成路線如圖 2.1.1 所示。

參考文獻

[1]呂秀生. 非馬沙坦合成工藝的研究[D].濟南大學,2016.

[2]尹貽虎,竇春水,薛玉濤,姚慶強.一種新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑非馬沙坦[J].食品與藥品,2017,19(02):155-158.