背景及概述^[1]

7-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-D]嘧啶是一種有機中間體，可由1-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽和尿素通過兩步反應制備得到。

制備^[1]

7-芐基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制備

將1-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(1)(40.0g,134.33mmol)，尿素(17.09g,282.01mmol)加入500mL三頸瓶中，加入250mL無水甲醇，攪拌溶解，降溫至0℃，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(228.0mL,1.0mol/L)，滴加完畢，氮氣保護下加熱回流反應20小時左右，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)檢測原料1反應完全，停止加熱，冷卻至室溫，析出大量白色固體，降溫至0℃，繼續(xù)攪拌1小時，抽濾，濾餅用50mL甲醇洗滌，得白色固體。將該白色固體溶于400mL水中，用1mol/L鹽酸調(diào)至中性，析出大量固體，抽濾，干燥，得白色固體27.68g，收率80.1％。不經(jīng)純化，直接投下一步。

7-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶的制備

將200mL三氯氧磷加入500mL三頸瓶中，降溫至0℃，緩慢加入化合物2(27.68g,107.58mmol)，加畢，反應液呈粉色渾濁。氮氣保護下，加熱回流反應6～8小時，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)檢測原料2反應完全，停止加熱，稍冷，減壓蒸除三氯氧磷，殘留物緩慢倒入400g碎冰中，用5mol/L NaOH溶液調(diào)pH 8～9，析出固體，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得類白色固體29.0g，收率91.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(5H,m,ArH),3.75(2H,s,CH2),3.67(2H,s,CH2),2.85(4H,m,2×CH2).

應用^[1]

7-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-D]嘧啶可用于制備化合物4-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酰基)-4-氟芐基)酞嗪-1(2H)-酮，該化合物是一種PARP抑制劑。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多數(shù)真核細胞中的一個多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，目前該家族已被發(fā)現(xiàn)的亞型共18個，其中PARP-1所占比例，涉及到對中風、神經(jīng)退行性疾病、心肌缺血、癌癥、炎癥和糖尿病等疾病的治療，在DNA損傷修復中起主導作用。PARP-1抑制劑是一類通過調(diào)節(jié)DNA損傷修復而發(fā)揮細胞毒性的抗腫瘤藥物，是21世紀初腫瘤治療研究領(lǐng)域中最激動人心的成果之一。目前已經(jīng)有三個PARP抑制劑應用于臨床，它們分別是2014年上市的奧拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的盧卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等腫瘤的治療。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201711263824.8 含有吡啶并嘧啶結(jié)構(gòu)的PARP和PI3K雙靶點抑制劑