2018年6月15日，中國科學(xué)院上海藥物研究所和澳大利亞莫納什大學(xué)藥學(xué)研究所兩個團(tuán)隊(duì)關(guān)于胰高血糖素樣肽-1受體偏向激活的合作研究成果以“Two distinct domains of the glucagon-like peptide-1 receptor control peptide-mediated biased agonism”為題發(fā)表在The Journal of Biological Chemistry上。

G蛋白偶聯(lián)受體是具有七次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白家族，胰高血糖素樣肽-1受體屬于其中的B1類類型，為2型糖尿病和肥胖癥的治療靶點(diǎn)，已經(jīng)上市的該受體激動類藥物包括艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽等近十種，年銷售額超過百億美元。這些藥物所展現(xiàn)的不同給藥頻率、臨床療效、不良反應(yīng)和耐受性與胰高血糖素樣肽-1的偏向激動效應(yīng)密切相關(guān)。

偏向激動系指不同激動劑與受體結(jié)合使其構(gòu)象發(fā)生不同的變化并偶聯(lián)不同的效應(yīng)蛋白，由此激活不同的信號通路或偏好激活某條信號通路，進(jìn)而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。胰高血糖素樣肽-1受體的N端和跨膜螺旋近胞外結(jié)構(gòu)域于其激活過程中動態(tài)變化且極不穩(wěn)定，在多個已經(jīng)解析的晶體或冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)中都有缺失，對相關(guān)氨基酸位點(diǎn)的作用認(rèn)識匱乏。

為了突破這個難題，中國科學(xué)院上海藥物研究所王明偉課題組與澳大利亞莫納什大學(xué)Patrick Sexton和Denise Wootten課題組三年前開始組織聯(lián)合攻關(guān)，對該受體N端和跨膜螺旋近胞外結(jié)構(gòu)域的28個氨基酸進(jìn)行定點(diǎn)突變，采用多種技術(shù)系統(tǒng)研究了多種肽類配體對受體親和力及不同信號通路（cAMP、pERK1/2和Ca2+）的激活效能。結(jié)果顯示，胰高血糖素樣肽-1受體上不同的氨基酸位點(diǎn)群調(diào)控著配體的親和力及其所激活的信號通路，配體之間和信號通路之間既有共性也有特性，說明該結(jié)構(gòu)域?qū)π盘柶蜣D(zhuǎn)導(dǎo)起著重要的調(diào)節(jié)作用，從而為基于受體偏向激動原理設(shè)計(jì)趨利避害的藥物提供了新的思路。

該研究得到澳洲國家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和上海市科技發(fā)展基金的資助，論文的作者王明偉課題組博士研究生雷賽飛曾在中國科學(xué)院博士生聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目的支持下赴澳大利亞研修。

胰高血糖素樣肽-1受體未激活狀態(tài)的結(jié)構(gòu)模型與被Exendin-P5激活的受體與Gs蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)