背景及概述^[1]

4-氨基嘧啶-5-羧酸是一種醫(yī)藥中間體，有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備殺菌藥物4-氨基-5-嘧啶甲酰胺類(lèi)化合物以及抗腫瘤藥物MNK抑制劑。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

4-氨基嘧啶-5-羧酸可用于制備4-氨基-5-嘧啶甲酰胺類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物具有較好的殺菌活性。殺菌劑是一類(lèi)具有重要意義的農(nóng)藥。琥珀酸脫氫酶(SDH)存在于線粒體電子傳遞呼吸鏈中，其作用是催化電子的轉(zhuǎn)移。抑制SDH的活性就可以間接阻斷三羧酸循環(huán)，從而達(dá)到抑菌的目的。所以，琥珀酸脫氫酶抑制劑類(lèi)(SDHI)殺菌劑得到開(kāi)發(fā)。SDHI類(lèi)殺菌劑大都具有大多具有三個(gè)組成部分，即酰胺鍵、與N原子相連的胺部分—經(jīng)常為取代苯基—以及酸部分—經(jīng)常為五元或六元雜環(huán)。制備方法如下：

將334mg(2.4mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50mL圓底燒瓶中，加入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室溫下電磁攪拌1h以活化羧酸?；罨瓿珊笠来渭尤隢,N-二異丙基乙胺(DIPEA)0.66mL、4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮440mg(2.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)。室溫反應(yīng)8h后TLC檢測(cè)反應(yīng)已完全。在攪拌下體系被加入冰水，析出大量淡黃色固體，抽濾并用水洗滌，真空干燥后得到淡黃色固體430mg，收率63.2％。

應(yīng)用二、

4-氨基嘧啶-5-羧酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的MNK抑制劑。

研究證實(shí)MNK激酶在多種藥物引起的代償通路中發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。mTOR抑制劑雷帕霉素及其類(lèi)似物產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象與MNK相關(guān)，MNK抑制劑與雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用可以克服該耐藥通路，產(chǎn)生協(xié)同作用，有效地阻斷相關(guān)蛋白質(zhì)的翻譯水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，達(dá)到更佳的抗腫瘤效果。研究表明，其他一些化療藥物，如:伊馬替尼、阿糖胞苷、吉西他濱等產(chǎn)生的耐藥性均與MNK及eIF4E磷酸化水平相關(guān)。將這些藥物與MNK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以有效地逆轉(zhuǎn)其產(chǎn)生的耐藥性。因此將MNK抑制劑與一些臨床上標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物聯(lián)合使用是一種有效的治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202110537275.9 一種4-氨基-5-嘧啶甲酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201710439265.5 作為MNK抑制劑的雜環(huán)化合物