背景及概述

雜環(huán)化合物是一類具有較強生物活性的小分子化合物，廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥、光電材料等領(lǐng)域。含氮雜環(huán)化合物作為重要的砌塊骨架和藥效基團一直是新藥篩選與藥物開發(fā)的研究熱點。據(jù)統(tǒng)計，美國FDA批準(zhǔn)上市的小分子藥物中75%以上都含有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。咪唑并［1，2-a］吡嗪是含氮雜環(huán)化合物中藥理活性較強的一種合成砌塊，在大酪蛋白激酶(LCK1)抑制劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸受體(AMPARs)抑制劑、原肌球蛋白受體激酶(TRKS)抑制劑、極光激酶(Aurora)抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、腺苷受體(AR)拮抗劑、肉瘤病毒癌蛋白(KRAS-G12C)抑制劑、脾臟酪氨酸激酶(SYK)抑制劑等新藥的研發(fā)工作中發(fā)揮巨大的作用。5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪英文名稱：5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine，CAS號：91476-80-1，分子式：C6H9N3，分子量：123.156，密度：1.338g/cm3，沸點：322.835ºCat760mmHg，是常見的醫(yī)藥化工中間體，被廣泛應(yīng)用與研究。

制備

以2-氨基吡嗪為起始物料，經(jīng)與DMF-DMA反應(yīng)制備N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒后與溴甲烷環(huán)合制備得到咪唑并[1,2-a]吡嗪，再經(jīng)還原反應(yīng)制備目標(biāo)化合物5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪合成反應(yīng)式

N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒的制備

將1.50mol 2-氨基吡嗪加入反應(yīng)瓶中，加入800mL DMF-DMA，升溫到90℃反應(yīng)4h，減壓濃縮至無液體流出。加入300mL乙醇，降溫至-7℃攪拌1h，有大量固體析出，抽濾，-7℃凍乙醇(50mL×2)淋洗，減壓烘干得到N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒。

咪唑并［1，2-a］吡嗪的制備

稱取150mmol N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒加入到300mL DMF中，再加入31.5g(375mmol)碳酸氫鈉，常溫滴加62.6g(375mmol)溴甲烷，滴畢，升溫到90℃反應(yīng)8h，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(500mL×2)，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到咪唑并［1，2-a］吡嗪。

5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪的制備

在反應(yīng)釜中加入咪唑并［1，2-a］吡嗪、二氧化鉑和去離子水，加10％四乙基氫氧化銨調(diào)至pH 12，用氫氣置換3次后，維持氫壓在1.0MPa室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)液加濃鹽酸酸化，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，用乙醇∶10％鹽酸(1∶1)重結(jié)晶，得5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪。

參考文獻

[1]Bonnet, Pierre-Antoine; Sablayrolles, Claire; Chapat, Jean-Pierre Journal of Chemical Research, Miniprint,1984,#2p.468-480