背景及概述^[1]

2,5-二氨基-4,6-二羥基吡啶是有機(jī)化工中間體，可用于合成2- 氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，廣泛的應(yīng)用于合成艾滋病防治藥物，用途十分廣泛，用它合成的治療艾滋病的藥物有數(shù)十個(gè)品種，制造的新型艾滋病藥物具有獨(dú)特的功能，是一種很有發(fā)展前途的藥物、合成藥物中間體。艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導(dǎo)致人體防御機(jī)能缺陷（尤其是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)能缺陷），而易于發(fā)生機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的臨床綜合征。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

稱取20g鹽酸胍放入500mL帶有回流冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的三口燒瓶中，加入200mL質(zhì)量濃度為30％的甲醇鈉溶液，啟動(dòng)攪拌器，以300r/min的轉(zhuǎn)速攪拌10min；攪拌結(jié)束后再向燒瓶中加入50mL質(zhì)量濃度為80％的甲醇溶液，將燒瓶移入水浴鍋中，加熱升溫至90℃，回流1～3h后通過滴液漏斗繼續(xù)滴加50mL濃度為3mol/L的丙二酸二乙酯甲醇溶液，控制滴加速度使其30min內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌10min；攪拌結(jié)束后，將混合液自然冷卻至室溫，移入布氏漏斗進(jìn)行抽濾，分離得到濾渣后放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，旋蒸得到白色固體，研磨后得白色粉末；稱取20g上述制得的白色粉末裝入500mL燒杯中，繼續(xù)加入200mL質(zhì)量濃度為70％的濃硝酸，用玻璃棒攪拌均勻后，將燒杯放置在石棉網(wǎng)上，用酒精燈對(duì)其加熱，在燒杯中加入溫度計(jì)，當(dāng)溫度上升到70℃時(shí)，停止加熱；向上述燒杯中加入10g氫氧化鈉粉末和2g鋅粉，用玻璃棒攪拌均勻，之后通過滴液漏斗逐滴加入10mL質(zhì)量濃度為30％的氨水，放置在磁力攪拌機(jī)上以300r/min的轉(zhuǎn)速攪拌10min；攪拌完成后，向燒杯中繼續(xù)加入30mL質(zhì)量濃度為30％的氯化銨溶液，將燒杯放入超聲振蕩儀中，超聲振蕩反應(yīng)1h后，將混合液放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，升溫至70℃，旋蒸得到淡黃色固體，即得2,5-二氨基-4,6-二羥基吡啶。

報(bào)道二、

1)、在四口瓶中投入28-30％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的甲醇鈉溶液298.7g、鹽酸胍76.4g，攪拌升溫至50℃，滴加丙二酸二甲酯114.4g，滴加過程中保持溫度為50℃，滴加結(jié)束后50℃保溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾回收甲醇，回收結(jié)束加入水400g，再加入30-35％的鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝3～4，共用去鹽酸165g，降至室溫、抽濾、烘干得到中間產(chǎn)物I，2-氨基-4,6-二羥基嘧啶98.2g。

2)、將中間產(chǎn)物I98.2g和水320g加入反應(yīng)器中，再加入30％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氫氧化鈉水溶液208g，攪拌升溫至40℃，加入亞硝酸鈉63.5g，然后開始滴加30-35％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝2～3，1小時(shí)滴加結(jié)束，50℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫、抽濾、烘干得到中間產(chǎn)物Ⅱ，2-氨基-4,6-二羥基-5-亞硝基嘧啶115.6g。

3)、將中間產(chǎn)物Ⅱ115.6g、水700g和氫氧化鈉17.8g加入1L燒杯，攪拌均勻后加入1L高壓釜，再加入雷尼鎳催化劑4.6g，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，最后充氫氣至2.0MPa，攪拌升溫至40～45℃，保溫反應(yīng)4h，降至室溫，卸掉壓力，出料，反應(yīng)液加入30-35％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))鹽酸調(diào)節(jié)pH至pH＝4～6，降溫、抽濾、烘干得到中間產(chǎn)物III，2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶99.8g。

報(bào)道三、

丙二酸二乙酯(32g，0.2mol)、鹽酸胍(9.6g，0.1mol)、乙醇鈉(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加熱回流，反應(yīng)后所得固體和亞硝酸鈉(13.8g，0.2mol)在水200mL，乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下，在25℃反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)后所得固體在連二亞硫酸鈉(43.5g，0.25mol)和水200mL的存在下，回流反應(yīng)8小時(shí)，得到2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶，產(chǎn)率為48％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201610200148.9一種2,5-二氨基-4,6-二羥基吡啶的合成方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201510387349.X2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽的合成方法

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200710036625.3制備2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法