簡介^【1】

貝曲西班（Betrixiban）屬于直接作用于 Xa 因子的新的、選擇性好、口服有效的抗凝藥，具有潛在的預(yù)防膝蓋術(shù)后栓塞和中風(fēng)后心房震顫，目前正處于Ⅲ期臨床試驗，全球范圍的Ⅲ期臨床試驗主要對貝曲西班在靜脈血栓栓塞高?；颊咧械淖饔眠M(jìn)行評估。它是由波托拉制藥公司（Portola Pharmaceuticals）研發(fā)，2009年與美國默克公司（Merck）合作開發(fā)進(jìn)行臨床研究，2011年3月它與默克公司終止合作后繼續(xù)研發(fā)，由波托拉制藥公司獨自進(jìn)行臨床研究階段。同已經(jīng)上市的絲氨酸蛋白酶 Xa 因子抑制劑相比，貝曲西班因具有不能被細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代謝的特點，降低了藥物與藥物相互作用的風(fēng)險。貝曲西班的Ⅱ期的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，它與低分子肝素有著相似的療效性和安全性。貝曲西班是通過膽汁排泄的，因此腎功能不全的血栓患者可以從中獲益。對貝曲西班在美國和加拿大進(jìn)行探索性臨床試驗顯示，215例髖關(guān)節(jié)術(shù)后患者按照 2 : 2 : 1 隨機(jī)入組貝曲西班 15mg、40mg 組（劑量采用盲法）和依諾肝素30 mg 組，結(jié)果靜脈栓塞貝曲西班 15 mg 組為 20 %，40 mg 組為 15 %，依諾肝素組為 10 %，貝曲西班 15 mg 組無出血，貝曲西班 40 mg 組 2.4 %臨床意義的非大出血，依諾肝素組 2.3 %大出血，4.6 %臨床意義的非大出血，說明貝曲西班療效有劑量依賴性，而且比依諾肝素耐受性好。

背景意義

肝素、低分子肝素、華法林等傳統(tǒng)抗凝血藥，在使用上存在一定的限制，如：普通肝素需通過活化部分凝血酶時間（APTT）來定期監(jiān)測；低分子肝素是靜脈制劑；華法林因其起效很慢，需要頻繁監(jiān)測，它的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）易波動而且無法預(yù)測，容易與其他藥物或者食物相互作用，而且劑量需個體化等缺點，這些缺點極大地限制傳統(tǒng)抗凝血藥物在臨床應(yīng)用過程中的使用。近年來，研究新型抗凝藥物已經(jīng)成為臨床研究的熱點，貝曲西班具有廣闊的應(yīng)用前景，是值得研究者重視和研究的抗凝血藥物，因此具有研究的價值。

合成方法^【1】

合成方案一

2008 年，Kanter 等人報導(dǎo)了一條合成貝曲西班的實用方法（圖 1-7）。該方法以 5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和 2-氨基-5-氯吡啶作為起始原料，在三氯氧磷作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)得 N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再經(jīng) H2還原得 2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，然后與對氰基苯甲酰氯經(jīng)酰胺化反應(yīng)得 N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲?；?氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，然后與由二甲胺與己基鋰取代反應(yīng)得到的二甲氨基鋰反應(yīng)得到貝曲西班。

該路線使用了三氯氧磷和吡啶，毒性比較大，而且三氯氧磷具有腐蝕性，產(chǎn)生的含磷廢水工業(yè)上不易處理，吡啶有強(qiáng)烈刺激性。還原反應(yīng)容易產(chǎn)生脫氯的雜質(zhì)，雜質(zhì)會帶入到最終產(chǎn)物里面，由于雜質(zhì)與貝曲西班結(jié)構(gòu)相似（如圖 1-8），難以分離。

合成方案二

2011 年，Pandey 等人報導(dǎo)了另一種合成方法（圖 1-9）。2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺和 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸鹽酸鹽，二者在縮合劑 EDCI 的作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)得貝曲西班鹽酸鹽，然后在碳酸鈉水溶液中中和得貝曲西班游離堿。

1.氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺的合成如路線一。合成 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸鹽酸鹽的方法有兩種，方法一（如圖 1-10）是以對氰基苯甲酸為原料，與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)得對氰基苯甲酸甲酯，然后在氯化氫氣體的催化作用下與乙醇發(fā)生加成反應(yīng)得亞胺酯，再經(jīng)二甲胺鹽酸鹽氨解得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，然后在堿性條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2.(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸鹽酸鹽的另一種合成方法（如圖 1-11）是以對氰基苯甲酸乙酯為原料，與二甲胺與己基鋰反應(yīng)得的二甲氨基鋰反應(yīng)得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯，然后在氫氧化鋰作用下水解得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸，再與鹽酸成鹽得目標(biāo)化合物。

合成方案三

2014年，趙華等人報導(dǎo)了以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶作為起始原料的新方法（圖1-12）。首先是5-甲氧基-2-硝基苯甲酸與草酰氯反應(yīng)得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯，然后與2-氨基-5-氯吡啶酰胺化得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再經(jīng)Fe還原得2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，然后與對氰基苯甲酸經(jīng)酰胺化反應(yīng)得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲?；?氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，與甲醇加成反應(yīng)制得亞氨酸酯，再與二甲胺進(jìn)行取代反應(yīng)得到貝曲西班鹽酸鹽，然后水解得到貝曲西班。

參考文獻(xiàn)

[1]李建業(yè). 貝曲西班合成新工藝研究[D].天津大學(xué),2016.