簡介【1】
貝曲西班（Betrixiban）屬于直接作用于 Xa 因子的新的、選擇性好、口服有效的抗凝藥，具有潛在的預防膝蓋術(shù)后栓塞和中風后心房震顫，目前正處于Ⅲ期臨床試驗，全球范圍的Ⅲ期臨床試驗主要對貝曲西班在靜脈血栓栓塞高?；颊咧械淖饔眠M行評估。它是由波托拉制藥公司（Portola Pharmaceuticals）研發(fā)，2009年與美國默克公司（Merck）合作開發(fā)進行臨床研究，2011年3月它與默克公司終止合作后繼續(xù)研發(fā)，由波托拉制藥公司獨自進行臨床研究階段。同已經(jīng)上市的絲氨酸蛋白酶 Xa 因子抑制劑相比，貝曲西班因具有不能被細胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代謝的特點，降低了藥物與藥物相互作用的風險。貝曲西班的Ⅱ期的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，它與低分子肝素有著相似的療效性和安全性。貝曲西班是通過膽汁排泄的，因此腎功能不全的血栓患者可以從中獲益。對貝曲西班在美國和加拿大進行探索性臨床試驗顯示，215例髖關(guān)節(jié)術(shù)后患者按照 2 : 2 : 1 隨機入組貝曲西班 15mg、40mg 組（劑量采用盲法）和依諾肝素30 mg 組，結(jié)果靜脈栓塞貝曲西班 15 mg 組為 20 %，40 mg 組為 15 %，依諾肝素組為 10 %，貝曲西班 15 mg 組無出血，貝曲西班 40 mg 組 2.4 %臨床意義的非大出血，依諾肝素組 2.3 %大出血，4.6 %臨床意義的非大出血，說明貝曲西班療效有劑量依賴性，而且比依諾肝素耐受性好。
背景意義
肝素、低分子肝素、華法林等傳統(tǒng)抗凝血藥，在使用上存在一定的限制，如：普通肝素需通過活化部分凝血酶時間（APTT）來定期監(jiān)測；低分子肝素是靜脈制劑；華法林因其起效很慢，需要頻繁監(jiān)測，它的國際標準化比值（INR）易波動而且無法預測，容易與其他藥物或者食物相互作用，而且劑量需個體化等缺點，這些缺點極大地限制傳統(tǒng)抗凝血藥物在臨床應用過程中的使用。近年來，研究新型抗凝藥物已經(jīng)成為臨床研究的熱點，貝曲西班具有廣闊的應用前景，是值得研究者重視和研究的抗凝血藥物，因此具有研究的價值。
合成方法【1】
合成方案一
2008 年，Kanter 等人報導了一條合成貝曲西班的實用方法（圖 1-7）。該方法以 5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和 2-氨基-5-氯吡啶作為起始原料，在三氯氧磷作用下發(fā)生酰胺化反應得 N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再經(jīng) H2還原得 2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，然后與對氰基苯甲酰氯經(jīng)酰胺化反應得 N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲?；?氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，然后與由二甲胺與己基鋰取代反應得到的二甲氨基鋰反應得到貝曲西班。
該路線使用了三氯氧磷和吡啶，毒性比較大，而且三氯氧磷具有腐蝕性，產(chǎn)生的含磷廢水工業(yè)上不易處理，吡啶有強烈刺激性。還原反應容易產(chǎn)生脫氯的雜質(zhì)，雜質(zhì)會帶入到最終產(chǎn)物里面，由于雜質(zhì)與貝曲西班結(jié)構(gòu)相似（如圖 1-8），難以分離。
合成方案二
2011 年，Pandey 等人報導了另一種合成方法（圖 1-9）。2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺和 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸鹽酸鹽，二者在縮合劑 EDCI 的作用下發(fā)生酰胺化反應得貝曲西班鹽酸鹽，然后在碳酸鈉水溶液中中和得貝曲西班游離堿。
1.氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺的合成如路線一。合成 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸鹽酸鹽的方法有兩種，方法一（如圖 1-10）是以對氰基苯甲酸為原料，與甲醇發(fā)生酯化反應得對氰基苯甲酸甲酯，然后在氯化氫氣體的催化作用下與乙醇發(fā)生加成反應得亞胺酯，再經(jīng)二甲胺鹽酸鹽氨解得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，然后在堿性條件下水解得到目標產(chǎn)物。
2.(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸鹽酸鹽的另一種合成方法（如圖 1-11）是以對氰基苯甲酸乙酯為原料，與二甲胺與己基鋰反應得的二甲氨基鋰反應得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯，然后在氫氧化鋰作用下水解得 4-(N, N’-二甲基甲脒基)苯甲酸，再與鹽酸成鹽得目標化合物。
合成方案三
2014年，趙華等人報導了以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶作為起始原料的新方法（圖1-12）。首先是5-甲氧基-2-硝基苯甲酸與草酰氯反應得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯，然后與2-氨基-5-氯吡啶酰胺化得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再經(jīng)Fe還原得2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，然后與對氰基苯甲酸經(jīng)酰胺化反應得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲?；?氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，與甲醇加成反應制得亞氨酸酯，再與二甲胺進行取代反應得到貝曲西班鹽酸鹽，然后水解得到貝曲西班。
參考文獻
[1]李建業(yè). 貝曲西班合成新工藝研究[D].天津大學,2016.