背景及概述[1][2]
呋喃香豆素類化合物是一類具有很強的生理活性、藥理活性及生物活性的天然產(chǎn)物。具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗細胞增生、抗腫瘤、增強自身免疫能力和抗艾滋病等功效。呋喃香豆素類化合物在光敏醫(yī)藥、光敏農(nóng)藥以及分子生物學的領域也有廣泛的應用。如天然和合成的補骨脂素用于一療法已有多年的歷史。它們可以在暗光下嵌入分子的胸腺嘧啶堿基對之間，在紫外光的照射下呋喃環(huán)或吡喃環(huán)上的雙鍵可以與胸腺嘧啶堿基發(fā)生光環(huán)構反應而顯示出生物活性。
呋喃香豆素為補骨脂屬植物的主要藥用成分，中國藥典將其作為鑒定補骨脂藥材的主要標準之一。依結構分，呋喃香豆素可分線形呋喃香豆素和角形呋喃香豆素，其生物活性各不相同。補骨脂中的呋喃香豆素主要包括補骨脂素和異補骨脂素。補骨脂素也叫補骨脂內(nèi)酯，為線形呋喃香豆素異補骨脂素也叫白芷內(nèi)酯，為角形呋喃香豆素。
5-甲氧基補骨脂素是補骨脂素衍生物，屬于線性呋喃香豆素，俗稱香柑內(nèi)酯、佛手苷內(nèi)酯。從一種叫大阿美的植物中分離出。本品對皮膚有光學活性，有殺滅軟體動物作用，有對抗肝素的抗凝血作用和止血作用，并具有抗微生物活性。臨床上用于治療牛皮癬，亦用于制革業(yè)。現(xiàn)代藥理實驗研究表明，它對腫瘤、細胞增生也有一定的抑制活性，是一種潛在的抗腫瘤藥物的中間體，同時它也是合成復雜天然產(chǎn)物的重要中間體。
應用[1-3]
呋喃香豆素類化合物包括5-甲氧基補骨脂素是藥用植物補骨脂屬植物的主要藥用成分，具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗細胞增生、抗腫瘤、增強自身免疫能力和抗艾滋病等功效。呋喃香豆素己成為藥品、食品等領域中的研究熱點。呋喃香豆素被認為是具有光敏活性的化合物，因具有能吸收紫外線的特性，現(xiàn)已被用于某些藥物和化妝品的生產(chǎn)。
近年來，由于銀屑病、禿發(fā)等患者的增多，而呋喃香豆素藥物對此類病有著獨特的治療效果，使得人們又開始對呋喃香豆素進行深入的研究。目前，特別是其在抗癌和抗病毒方面的獨到之處亦逐漸引起人們的研究興趣。天然和合成的補骨脂素類化合物用于一療法治療白癱風已有多年的歷史。
它們可以在暗光下嵌入分子的胸腺嘧啶堿基對之間，在紫外光的照射下呋喃環(huán)或吡喃環(huán)上的雙鍵可以與胸腺嘧啶堿基發(fā)生光環(huán)構反應而顯示出生物活性。目前用于臨床的呋喃香豆素類化合物有補骨脂素、8一甲氧基補骨脂素、5-甲氧補骨脂素、4，5，8-三甲基補骨脂素、異補骨脂素和甲基吡咯補骨脂素等。
有研究探討異茴芹內(nèi)酯、佛手苷內(nèi)酯單用及聯(lián)合順鉑對肺癌細胞系 A 54 9、H 46 0 體外增殖和凋亡的影響。選用人肺癌細胞株 4 A549、4 H60，實驗藥物
選用順鉑、佛手苷內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯。CCK-8 法測定藥物在 4 8 不同濃度對人肺癌細胞株 A 549、H 460 生長的抑制率。分別檢測佛手普內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯、順鉑及兩種天然提取物聯(lián)合順鉑對人肺癌細胞株 A549、H460 細胞的凋亡作用。
Wesetmbloitng 檢測ekr l /2、akt、sats3通路的抑制。結果顯示佛手苷 內(nèi)酯和異茴芹內(nèi)酯對肺癌 A4 59和 H460細胞的增殖有抑制作用。聯(lián)合組對肺癌細胞的增殖抑制作用明顯。異茴芹內(nèi)酯和佛手苷內(nèi)酯用作用于肺癌 A 549和 H460細胞能夠誘導細胞凋亡，與順鉑聯(lián)合使用時與順鉑組比較凋亡作用更明顯。異茴芹內(nèi)酯和佛手苷內(nèi)酯誘導凋亡可能是作用于 STAT 3 信號傳導通路來實現(xiàn)的。因此佛手苷內(nèi)酯作用于人肺癌 A549 和H 4 60 細胞系，能抑制肺癌細胞增殖和誘導凋亡，與順鉑聯(lián)用時細胞凋亡更加明顯。
此外為觀察 5-甲氧補骨脂素(5-MOP) 對不同狀態(tài)蘑菇酪氨酸酶活性的影 響，采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法檢測 5-甲氧補骨脂素對不同狀態(tài)酪氨酸酶活性的作用。5-MOP 劑量依賴性上調活化態(tài)-蘑菇酪氨酸酶和靜息態(tài)-蘑菇酪氨酸酶的活性，對活化態(tài)-蘑菇酪氨酸酶的上調高于對靜息態(tài)的。100μM 及 50μM的 5-MoP 對靜息態(tài)-酪氨酸酶的激活率差異顯著，而 l mM的 5-MOP 對靜息態(tài)的激活率則有非常顯著的差異。
5-MOP 隨濃度增加，對黑素細胞的增殖率及酪氨酸酶激活率呈劑量-時間依賴性的上調，以 72 h 作用最強。與空白對照相比，差異均非常顯著。通過觀察 5-MO P 對不同狀態(tài)蘑菇酯氨酸酶活性的影 響，為治療白癜風等色素障礙性皮膚病，尋找新的酪氨酸酶的激活劑和抑制劑提供新的實驗和理論依據(jù)。
制備 [1]
方法1：通過間苯三酚與甲醇在干燥氣體催化下縮合成醚，其單醚產(chǎn)物依次與氯乙睛、丙烯睛在干燥氣體和無水氯化鋅催化下縮合成環(huán)，合成3，4，4’，5'四氫-5-甲氧基補骨脂素，隨后在干燥氯化氫催化下脫氫得5-甲氧基補骨脂素。該合成路線，前四步反應均在無水條件下反應，脫氫時使用了較昂貴的催化劑鈀碳，總收率為18.48，但兩步環(huán)合收率依次為80%和75%，并沒有考慮環(huán)合時的選擇性問題。
方法2：通過間苯三酚單醚產(chǎn)物與丙炔酸乙酯的反應合成吡喃酮環(huán)，呋喃環(huán)的合成則采用醚化、氧化，關環(huán)。為保證環(huán)合時的選擇性，在香豆素的8-位引入碘，作為位阻基團。該合成路線總收率，各步反應的收率較高，但反應時間較長，而且在合成中使用了昂貴的和作催化劑。
方法3：通過反應和銅催化偶聯(lián)反應分別構建毗喃酮環(huán)和呋喃環(huán)通過銅催化偶聯(lián)反應構建呋喃環(huán)避免了使用昂貴的催化劑通過選擇性碘代合成碘代的經(jīng)基香豆素，避免了苛刻的改變芳烴上取代反應選擇性的反應條件，如香豆素的開環(huán)。
主要參考資料
[1] 王亮. 5-甲氧基補骨脂素 (5-MOP) 的合成[D]. 南京理工大學, 2008.
[2] 馮起. 異茴芹內(nèi)酯及佛手苷內(nèi)酯聯(lián)合順鉑對肺癌細胞系 A549, H460 增殖及凋亡的影響[C]//中華醫(yī)學會呼吸病學年會—2013 第十四次全國呼吸病學學術會議論文匯編. 2013.
[3] 辛燕, 康曉靜, 栗濟深, 等. 5-甲氧補骨脂素對不同狀態(tài)酪氨酸酶活性的影響[J]. 中國麻風皮膚病雜志, 2010 (10): 703-704.