背景及概述^[1]

1,3-苯并惡唑-6-羧酸是一種有機(jī)中間體，可由4-氨基-3-羥基苯甲酸與原甲酸三甲基酯反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

將4-氨基-3-羥基苯甲酸(250mg，1.63mmol)和原甲酸三甲基酯(500μL， 4.57mmol)的混合物在油浴中在100℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用 MeOH稀釋，得到的溶液通過塞力特硅藻土填料過濾，濾液真空濃縮得到1,3-苯并惡唑-6-羧酸棕色固體(237mg，89％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.2，8.9，8.3，8.0，7.9。

應(yīng)用^[2]

1,3-苯并惡唑-6-羧酸可用于制備化合物N-(5-((5-甲基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5H-色烯并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺。該化合物是一種磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶(PI5P4K)的抑制劑，其可用于治療與PI5P4K酶相關(guān)的疾病或病癥。磷酸肌醇脂質(zhì)作為細(xì)胞的一種次要但普遍存在的組分在許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中是關(guān)鍵的參與者。當(dāng)通過脂質(zhì)激酶的催化作用使磷脂酰肌醇(PtdIns)轉(zhuǎn)化為多磷酸肌醇磷脂(polyphosphoinositide)時(shí)，形成磷酸肌醇脂質(zhì)。作為原型實(shí)例，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PtdIns(4,5)P2)作為膜相關(guān)磷脂是通過由磷脂酰肌醇磷酸激酶(PIP激酶)使PtdIns發(fā)生兩次連續(xù)的磷酸化而形成。

將1-(3-((5-氨基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基-5H-色烯并[4,3-c]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(60mg，0.14mmol，HCl鹽)、1,3-苯并惡唑-6-羧酸(28mg，0.17mmol)和EDCI.HCl(33mg，0.17mmol)于吡啶(2mL)中的混合物在30℃下加熱4小時(shí)。形成黃色溶液。LCMS(Rt＝0.713分鐘；MS計(jì)算值：532.2；MS實(shí)測值：533.1[M+H]+)。將混合物濃縮，并將殘余物倒入水(20mL)中，并攪拌2分鐘。用乙酸乙酯(20mL x3)萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(20mL x2)和鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(0.05％NH3.H2O作為添加劑)純化并凍干，得到呈灰色固體狀的N-(5-((5-甲基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5H-色烯并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺(21.7mg，產(chǎn)率：29％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN200380105811.8 用α7煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑和其它化合物的聯(lián)合治療疾病

[2] World Intellectual Property Organization, WO2019126730 A1 2019-06-27