背景及概述

育亨賓其化學名為17a-羥基育亨烷-16a羧酸甲酯。做為一種非常好的治療行功能障礙的藥物，而且在治療心臟病上也有非常好的功效，另外研究發(fā)現(xiàn)，育亨賓也有減肥的功效。6-甲氧基異喹啉為制備育亨賓的關(guān)鍵中間體。6-甲氧基異喹啉英文名稱：6-Methoxyisoquinoline，CAS號：52986-70-6，分子式：C10H9NO，分子量：159.185，外觀與性狀：透明油狀。

制備

本文以苯甲醛為起始原料，經(jīng)硝化、還原、重氮化、水解和甲基化得到間甲氧基苯甲醛，經(jīng)與硝基甲烷Shiff堿縮合、氫化鋁鏗還原制得3-甲氧基-p-苯乙胺。3-甲氧基-p-苯乙胺與40%甲醛水溶液進行Pictet-Spengler反應(yīng)制得6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，然后在脫氫得到目標化合物6-甲氧基異喹啉[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 6-甲氧基異喹啉的合成反應(yīng)式

實驗操作：

間硝基苯甲醛（1）的合成

在有攪拌器和滴液漏斗的500ml三口燒瓶中，于室溫下將硝酸鉀溶于200ml濃硫酸。將燒瓶置于冰鹽浴中冷卻，在0℃和劇烈攪拌下，由滴液漏斗滴加苯甲醛，保溫在0-5℃之間。加完后繼續(xù)攪拌2.5小時，然后將稠厚的橙黃色反應(yīng)混合物分次導(dǎo)入盛有碎冰的燒杯中。邊倒邊攪拌析出黃色固體。抽濾用5%碳酸鈉溶液洗滌、再用冷水洗滌數(shù)次，仔細壓干并在真空干燥器中干燥，石油醚中進-步重結(jié)晶提純，干燥得淡黃色固體。

間羥基苯甲醛（2）的合成

A:向配有高效機械攪拌器的三口燒瓶中，加入粉狀二水合氯化亞錫和濃鹽酸，攪拌均勻，置于冰浴中冷卻。當溶液溫度降至5℃時，撤去冰浴，加入間硝基苯甲醛。起初溫度緩緩地升高，25-30℃，然后迅速地升至100℃，此時再次用冰浴冷卻。反應(yīng)過程中必須激烈的攪拌，以免反應(yīng)物從燒杯中溢出。反應(yīng)完畢，間硝基苯甲醛被還原，得到近乎澄清的溶液。將溶液置于冰鹽浴中冷卻3小時。同時慢慢攪拌，間氨基苯甲醛的四氯化錫絡(luò)合物以橙紅色糊狀物析出，用耐酸漏斗濾出。

B:將濾出的間氨基苯甲醛四氯化錫絡(luò)合物與120ml濃鹽酸混合，用機械攪拌，并用冰鹽浴冷卻。將亞硝酸鈉與水配成溶液，置于滴液漏斗中。滴液漏斗下口插入間氨基苯甲醛鹽酸鹽懸濁液液面以下，開啟旋塞，慢慢滴加，·使混合物溫度保持4~5℃。于80min內(nèi)加完亞硝酸鈉溶液，然后在冰鹽浴冷卻下繼續(xù)攪拌1小時，使重氮鹽完全結(jié)晶出來。用耐酸漏斗把紅棕色的重氮鹽抽濾濾集。

C:分批將潮濕的重氮鹽小心加入到燒杯內(nèi)的340ml沸水中，在反應(yīng)期間，補充由于蒸發(fā)而損失的水。反應(yīng)完畢，加入活性炭，煮沸，趁熱過濾。紅色濾液在冰箱中冷卻12~16小時，期間不時摩擦器壁誘導(dǎo)結(jié)晶。隨后抽濾得橙色晶體粗品，此粗品與沸苯共煮，用活性炭脫色，過濾，濾液濃縮冷卻后，得間羥基苯甲醛。

間甲氧基苯甲醛（3）的合成

向配有機械攪拌器、溫度計和滴液漏斗的500ml三口燒瓶中，加入間羥基苯甲醛和氫氧化鈉溶液，攪拌均勻。滴加硫酸二甲酯，將溫度保持在40~45℃。加料完畢，攪拌，將氫氧化鈉溶液加入。再滴加硫酸二甲酯，允許溫度升至50℃，在50℃攪拌30min。冷卻，用乙醚提取。乙醚提取液用無水硫酸鈉干燥8h后，濾出干燥劑，蒸除乙醚。殘余物減壓蒸餾，收集餾分，為淡黃色間甲氧基苯甲醛。

3-甲氧基-p-硝基苯乙烯（4）的合成

三口燒瓶，機械攪拌，冰水浴，加入硝基甲烷和間甲氧基苯甲醛，20ml甲醇，攪拌均勻。然后向反應(yīng)體系中滴加堿液，控制堿液滴加速度使溫度不高于10℃。堿液滴加完畢后保持室溫下攪拌4小時，然后加入125ml冰水，攪拌至溶液澄清。然后將反應(yīng)物緩慢滴加入稀鹽酸溶液中，傾去上層水層，抽濾。粗品用無水乙醇做重結(jié)晶，干燥得片狀淡黃色晶體29.

3-甲氧基-p-苯乙胺（5）的合成

250ml兩口燒瓶，中間口為回流冷凝器（加干燥管），另一口為恒壓滴液漏斗。加入無水四氫呋喃的三氯化鋁溶液，磁力攪拌。間甲氧基-p-硝基苯乙烯溶于少量四氫呋喃，室溫下滴加完畢后保持室溫攪拌4h。然后用20%氫氧化鈉水溶液分解未反應(yīng)的三氯化鋁，油層用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。減壓蒸餾，收集122-123餾分，無色液體（久置成淡黃色透明液體）。

6-甲氧基-1、2、3、4-四氫異喹琳（6）的合成

100ml三口燒瓶加入間甲氧基苯乙胺，滴加甲醛水溶液，滴加完畢在加熱至80℃保持1小時。然后用苯萃取，水洗油層，然后蒸去苯。然后將得到的無色油狀物溶于鹽酸溶液，保持90℃反應(yīng)4小時，冷卻，用濃氫氧化鉀將水溶液調(diào)制強堿性，然后用乙醚萃取，蒸除乙醚，減壓蒸餾，得到6-甲氧基-1、2、3、4-四氫異喹琳。

6-甲氧基異喹啉（7）的合成

100ml三口燒瓶，機械攪拌，加入新蒸餾過的萘，再加入Raney Ni（保存在無水乙醇中），加熱至85℃萘熔融成液體，攪拌，向體系中小心加入6-甲氧基-1、2、3、4-四氫異喹琳，然后緩慢升溫至回流，保持回流2小時。趁熱濾去Raney Ni，然后減壓整去萘，得到黑色液體。減壓蒸餾，得到6-甲氧基異喹啉。

參考文獻

[1] Muthaiah, Senthilkumar; Hong, Soon Hyeok Advanced Synthesis and Catalysis, 2012 , vol. 354, # 16 p. 3045 - 3053