背景技術(shù)

7-羥基異黃酮,系統(tǒng)化學(xué)命名為7-hydroxy-3-phenyl-4H-4_chromenone ;一篇發(fā)表在化工中間體2007年第6期第10頁(yè)關(guān)于“抗骨質(zhì)疏松新藥中間體7-羥基異黃酮的合成”文章[1]，記載了運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化了合成7-羥基異黃酮的反應(yīng)條件，在的反應(yīng)條件下7-羥基異黃酮的粗品平均收率達(dá)95%以上，并對(duì)成品的精制工藝進(jìn)行了改進(jìn)，用異丙醇重結(jié)晶，使之更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，在優(yōu)化的條件下精品的總收率達(dá)85%，純度大于99 %。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了 7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質(zhì)存在狀態(tài)，其制備方法，含有7-羥基異黃酮晶型固體物質(zhì)的藥物組合物，以及7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質(zhì)在制藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明從7-羥基異黃酮化合物的固體存在狀態(tài)研究入手，通過(guò)晶型篩選技術(shù)，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)固體物質(zhì)存在種類與狀態(tài)特征，將晶型研究與藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)具有臨床療效的7-羥基異黃酮晶型固體藥物提供基礎(chǔ)科學(xué)研究數(shù)據(jù)。

本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了 7-羥基異黃酮化合物在固體狀態(tài)下具有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五種存在形式，其中晶A型、晶B型、晶C型為二種穩(wěn)態(tài)型，晶D型與晶E型為亞穩(wěn)態(tài)型(即在一定時(shí)間和環(huán)境條件下向著晶A型轉(zhuǎn)變)；發(fā)明了五種晶型樣品的制備方法；發(fā)現(xiàn)了利用7-羥基異黃酮的不同晶型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出的各種制劑及藥物組合物，在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用；發(fā)現(xiàn)晶型會(huì)影響該固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)或減少生物體內(nèi)血藥濃度從而影響藥物在臨床中的治療作用。

本發(fā)明目的之一:提供不含結(jié)晶水或其它有機(jī)結(jié)晶溶劑的7-羥基異黃酮晶A型、晶B型、晶C型的三種固體物質(zhì)穩(wěn)態(tài)型存在狀態(tài)和描述方式。

本發(fā)明目的之二:提供含有結(jié)晶水或其它有機(jī)結(jié)晶溶劑的7-羥基異黃酮的晶D型、晶E型的兩種固體物質(zhì)亞穩(wěn)態(tài)型存在狀態(tài)和描述方式。

本發(fā)明目的之三:提供7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型等五種固體物質(zhì)樣品的制備方法。

本發(fā)明目的之四:提供利用7-羥基異黃酮單一晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料開發(fā)制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用。

本發(fā)明目的之五:提供利用7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意兩種或三種成分按任意比例進(jìn)行組合制成的7-羥基異黃酮混合晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料開發(fā)制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用。

本發(fā)明目的之六:提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料的每日人體用藥劑量范圍。

本發(fā)明目的之七:提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料制備開發(fā)出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋各種藥物制劑及藥物組合物。

本發(fā)明目的之八:提供了 7-羥基異黃酮三種不同晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在有吸收和血藥濃度差異數(shù)據(jù)，其中晶A型的吸收率是晶B型的6倍以上，表明7-羥基異黃酮的晶A型更易于通過(guò)胃腸道吸收而發(fā)揮較好的臨床治療作用。

本發(fā)明目的之九:提供利用7-羥基異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分的口服給藥途徑，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)均可以通過(guò)胃腸道吸收、但吸收率間存在的差異表明7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)作為藥物活性成分時(shí)可以通過(guò)改變口服用藥劑量而發(fā)揮更好的臨床治療作用。

技術(shù)特征

1.7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品形態(tài)特征:

1.1本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求1中所述7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品，其形態(tài)特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)Ji射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表I給出7_羥基異黃酮的晶A型固體樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖1給出7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品粉末X射線衍射圖譜。

表17-羥基異黃酮晶A型 固體樣品粉末X射線衍射特征峰值表

1.2本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求1中所述7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品，其形態(tài)特征是在使用紅外光譜的KBr壓片分析時(shí)在在3198.3,3061.8,2843.9,2699.9,2588.3、2433.4,1816.1,1779.1,1691.9,1625.6,1579.4,1493.8,1470.7,1456.2,1446.7,1384.5、1345.2,1312.3,1267.1,1235.9,1199.9,1143.6,1100.0,1074.1,1051.7,999.4,977.3，955.7,912.4,900.5,887.5,859.8,842.9,804.6,789.1,758.3,740.1,722.2,701.1、669.2,640.5,620.6,610.0,553.4,527.8,502.9,477.9,433.4,408.Tcm1 處有吸收峰存在，其中 3198.3,2843.9,2699.9,2433.4,1816.1,1779.1,1691.9,1579.4,1345.2,1312.3、1267.1,1235.9,1143.6,999.4,977.3,859.8,758.3,740.1,722.2,701.1,640.5,620.6、477.9,433.4,408.7cm-1峰為呈現(xiàn)7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品的特征吸收峰位置。附圖2給出7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品紅外吸收光譜。

1.3本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求1中所述7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品，其形態(tài)特征是使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行樣品分析時(shí)的熔點(diǎn)值約在215?216° C。

2.7-羥基異黃酮的晶B型固體樣品形態(tài)特征:

2.1本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求4中所述7-羥基異黃酮的晶B型固體樣品，其形態(tài)特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當(dāng)使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時(shí)表現(xiàn)為單斜晶系對(duì)稱性，空間群為Pbca，晶胞參數(shù)值為a=19.997 A,b=10.875 A, c=21.135 A，α =90.00°，β=90.00°，γ=90.00°。附圖 3 給出7-羥基異黃酮的晶B型固體樣品的分子相對(duì)構(gòu)型圖，附圖4給出7-羥基異黃酮的晶B型分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，附圖5給出7-羥基異黃酮的晶B型分子沿b軸方向晶胞堆積圖。表2給出7-羥基異黃酮的晶B型分子非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子值，表3給出7-羥基異黃酮的晶B型分子成鍵原子間鍵長(zhǎng)值，表4給出7-羥基異黃酮的晶B型分子成鍵原子的鍵角值。

具體實(shí)施方式

為更好說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此。

7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法1:

7-羥基異黃 酮的晶A型樣品制備方法，其特征是先使用正丁醇或乙醇溶劑在15^25° C常溫狀態(tài)下將7-羥基異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45° C利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品。

7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法2:

7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法，其特征是先使用甲醇加水比例為2:1配置成混合溶液后在15?25° C常溫狀態(tài)下將7-羥基異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45° C利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品。

7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法3:

7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法，其特征是使用7-羥基異黃酮的晶D型或晶E型樣品為制備原料，經(jīng)過(guò)48小時(shí)光照后轉(zhuǎn)晶獲得7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品。

需要說(shuō)明的問(wèn)題:由于用于制備7-羥基異黃酮晶A型樣品的單一有機(jī)溶劑共有14種、而用于制備7-羥基異黃酮晶A型樣品使用兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機(jī)溶劑沸點(diǎn)值不同、對(duì)7-羥基異黃酮樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備7-羥基異黃酮晶A型樣品時(shí)其實(shí)驗(yàn)的環(huán)境溫度、濕度、時(shí)間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。