背景技術
巴柳氮鈉是一種前體藥物，口服后以原藥到達結(jié)腸，在結(jié)腸細菌的作用下釋放出5-氨基水楊酸(有效成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。5-氨基水楊酸可能是通過阻斷結(jié)腸中花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成而發(fā)揮其減輕炎癥的作用，是一種高效低毒新型結(jié)腸炎治療藥，主要用于潰瘍性結(jié)腸鹽及輕中度急、慢性結(jié)腸炎。治療輕度至中度活動性潰瘍性結(jié)腸炎。
但是傳統(tǒng)的工藝方法中存在一些問題，在?；磻?，氫化反應，和偶氮反應，每一步的中間體都需要分離，并且催化加氫反應使用金屬催化劑Pd，受反應環(huán)境影響較大，催化活性降低，不能多次循環(huán)，需要投入大量Pd催化劑，并且反應需要甲醇作溶劑，同時反應時間長，溫度高，選擇性差，產(chǎn)率差，最后還產(chǎn)生重金屬和有機溶劑等污染物，最終產(chǎn)物提純困難;提高成本，給人和環(huán)境帶了不可避免的災害所以。因此流程中很多關鍵的步驟需要得到改進和優(yōu)化。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目是在硝基氫化還原成氨時，引用一種Zr12-TPDC-Pd作為催化劑，對于Zr12-TPDC-Pd這樣的復合材料催化劑，因為水直接做溶劑，酰化產(chǎn)物，還原產(chǎn)物和偶氮產(chǎn)物不需要分離，并且在常溫常壓的氫氣氛圍下可以將該步的反應產(chǎn)率提高到99%以上。新型Pd-MOFs催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)Pd金屬催化劑，歷經(jīng)20次循環(huán)之后，催化劑活性并沒有發(fā)生明顯降低?？梢员苊釶d催化劑氧化，受反應環(huán)境影響催化活性降低，使用過量的PcU減少了重金屬和有機溶劑帶來的環(huán)境污染、后處理的難度和操作危險等問題。優(yōu)化這步反應，流程大為簡化，生產(chǎn)成本得到降低，實驗安全性大幅提高，并且符合綠色現(xiàn)代化生產(chǎn)要求。
本發(fā)明所采用的技術方案是： 研發(fā)一種高效合成巴柳氮鈉中間體的的方法
該方法包括如下步驟：
(1)在三口燒瓶里，依次加入β-丙氨酸，10% (20g氫氧化鈉+200g純凈水）的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。使反應溫度降到5°C，然后加入4-硝基苯甲酰氯(少量多次）。在維持5°C的反應溫度下，反應3h。得目標產(chǎn)物水溶液，不需后處理直接投下一步。
(2)在上述反應水溶液的三口燒瓶里，加入Zr12-TPDC-Pd，通入H2，攪拌，在室溫常壓條件下到不吸氫為止。然后緩慢加入鹽酸調(diào)節(jié)PH=1_2,然后攪拌10分鐘。
(3)用冰鹽浴使反應液緩慢降溫至-5°c，然后緩慢滴加已經(jīng)之前配好的(TC保存的20%的亞硝酸鈉溶液，維持反應溫度0°C，反應1.5h，得到中間產(chǎn)物重氮鹽。然后在0°C下滴加已經(jīng)配好的水楊酸堿性溶液(將水楊酸加入10%的NaOH和20%Na2CO3溶液中，并且使溫度保持在-5°C)，滴加完水楊酸堿性溶液之后，用10%Na0H的溶液調(diào)節(jié)反應液PH=7.5-8.5，然后攪拌3h。然后將反應液倒入冰稀鹽酸混合溶液中。然后過濾，干燥。在用70%醋酸水溶液重結(jié)晶得到橙黃色片狀晶體。得到巴柳氮酸 (4)將巴柳氮酸溶于乙醇中，加熱回流，然后滴加已經(jīng)配置到的氫氧化鈉乙醇溶液，加熱回流4h，降溫，析出黃的粉末狀固體，過濾，用乙醇洗，真空干燥，得到巴柳氮鈉。
本發(fā)明的有益效果是：巴柳氮鈉作為一種非常重要的醫(yī)藥中間體，有著諸多的醫(yī)療用途，需求量非常大。在硝基還原成氨時我們通過引用Zr12-TPDC-Pd這樣的復合材料催化劑，水直接做溶劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)用Pd重金屬催化劑，甲醇作為有機溶劑反應體系，優(yōu)化了反應方案，使得反應的產(chǎn)率大幅度提高，反應催化劑循環(huán)使用次數(shù)得到增加。該催化劑用水直接做溶劑，常溫常壓的氫氣氛圍下可以將硝基還原成氨的反應產(chǎn)率提高到99%以上。并且因為能在水中直接反應，所以?；磻?，還原反應和偶氮反應不需要每步中間體的分離，只需控制加料順序就可以在一起直接反應。改善了反應中產(chǎn)生的重金屬，有機溶劑造成的環(huán)境污染和操作危險性問題。優(yōu)化后的反應方案，產(chǎn)率得到提高，成本降低，環(huán)境友好，符合綠色現(xiàn)代化生產(chǎn)要求。
并且新型Pd-MOFs催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)Pd金屬催化劑，可以避免Pd催化劑氧化，受反應環(huán)境影響催化活性降低，新型催化劑歷經(jīng)20次循環(huán)之后，催化劑活性并沒有發(fā)生明顯降低。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，目的在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此所舉實例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
4-硝基苯甲酰-β-丙氨酸鈉鹽:
在500ml三口燒瓶里，依次加入β-丙氨酸(5.7g，64.86mmol)，10% (20g氫氧化鈉+200g純凈水)的氫氧化鈉水溶液中攪拌溶解。使反應溫度降到5°C，然后加入4-硝基苯甲酰氯(少量多次，10g，54.05mmol)。在維持5°C的反應溫度下，反應3h。得目標產(chǎn)物水溶液，不需后處理 直接投下一步。