理化性質(zhì)
氧哌嗪酸是一種氨基酸衍生物，化學(xué)名稱為(2R)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪基)羰基氨基]-2-(4-羥基苯基)乙酸，分子式C15H17N3O6。該化合物呈白色結(jié)晶粉末狀，熔點(diǎn)205℃（分解），具有旋光活性特征。作為醫(yī)藥中間體，主要用于合成第三代頭孢菌素類抗生素（如頭孢哌酮鈉），不直接用于臨床治療、食品或飼料。
圖1 氧哌嗪酸的外觀
制備方法
在燒瓶中加入水160 mL氨芐西林35 g滴加氫氧化鈉至pH＝9.5，加入碳酸氫鈉9 g，醋酸乙酯360 mL；提溫到30℃后，加入酰氯，反應(yīng)30 min；滴加鹽酸至pH＝1.4，加水300 mL，攪拌2 h過濾干燥，得到氧哌嗪酸，收率93.3%[1]。
應(yīng)用-參與合成頭孢哌酮鈉[2]
（1）在2000 mL干燥的三頸瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺400 mL、氧哌嗪酸（羥基EPCP）120 g，攪拌20 min，將反應(yīng)液冷卻至-35℃，1 h內(nèi)加入三氯氧磷60 g，-25℃反應(yīng)45 min，冷卻到-45℃，制得羥基EPCP氯化物，備用。
（2）在500 mL干燥的三頸瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺300 mL，7-ACT鹽酸鹽125 g，攪拌均勻，加入三甲基氯硅烷6～8 g，徹底除去其中所含的水分，攪拌均勻，降至-35℃。將此溶液在50 min內(nèi)分批加入到已制得的羥基EPCP氯化物的溶液中，滴加過程中保持反應(yīng)溫度在-35℃，繼續(xù)反應(yīng)5 h，用高效液相色譜法測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)（7-ACT·HCl含量小于1%）。15 min內(nèi)加入水500 mL，升溫至15℃，滴加800 mL水，在6 h內(nèi)加畢（約在3 h時(shí)開始出晶），繼續(xù)攪拌1 h，抽濾，水洗，干燥，得類白色固體，濕重大約230 g。
（3）將上述所得的頭孢哌酮酸粗品230 g，加入N,N二甲基乙酰胺300 mL中，攪拌均勻，再加入水150 mL，攪拌，分3次加入固體碳酸氫鈉約13 g，調(diào)pH至4.5，溶解，加入活性炭10 g，攪拌20 min，過濾，濾液升溫至30℃，用8 mol/L鹽酸調(diào)pH至2.0，滴入水400 mL（3 h內(nèi)），攪拌1 h，冷至0℃，抽濾，用水洗、水和N,N-二甲基乙酰胺的混合液洗，干燥，得白色固體約150 g，收率67.8%。
（4）100 mL丙酮中，加入頭孢哌酮酸50 g?室溫下攪拌滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至6.6～6.7，完全溶解后，繼續(xù)攪拌10 min，如pH下降，繼續(xù)滴加碳酸氫鈉溶液，保持pH在6.6～6.7，過濾，用40 mL丙酮、5.8 mL水洗滌，降溫至20℃。向該溶液中滴加330 mL丙酮，約需0.5 h，滴畢，攪拌1 h，加入1 g左右晶種，繼續(xù)滴加丙酮1250 mL（2～3 h內(nèi)加完），慢速攪拌1 h，過濾，用250 mL丙酮洗滌，抽干，40℃真空干燥10 h，得頭孢哌酮鈉精制品45 g，含水量小于2.0%(w)，收率為85.84%。
參考文獻(xiàn)
[1] 王永亮, 龐先勇. 一種新的氧哌嗪合成路線[J]. 太原理工大學(xué)學(xué)報(bào), 2007, (1): 26-27.
[2] 金石, 黃金花, 徐澤龍, 等. 第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉的合成工藝研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2004, (3): 36-38.