概述
立奧西瓜中間體6又名利奧西呱中間體6，化學名稱為2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-(苯基偶氮)-4,6-嘧啶二胺，是一種分子式為C23H18FN9，分子量為439.45的有機化合物。從物質(zhì)結(jié)構(gòu)的角度分析，該化合物屬于含多個氮雜環(huán)和偶氮鍵的復雜嘧啶衍生物，結(jié)構(gòu)剛性、極性高，常溫常壓下表現(xiàn)類白色至黃色固體。
分析方法
文獻提供了一種采用HPLC分離測定利奧西呱原料藥有關(guān)物質(zhì)(如立奧西瓜中間體6)的方法，所述方法采用十八烷基硅烷鍵合相或辛烷硅烷鍵合相作為填料的色譜柱，再用陰離子對試劑溶液作為緩沖液進行洗脫，并以紫外檢測器對利奧西呱原料藥中的有關(guān)物質(zhì)進行檢測。該發(fā)明所述分析方法具有專屬性好，靈敏度高，準確度好，有較好的穩(wěn)定性指示能力[1]。
應用
立奧西瓜(利奧西呱），化學名N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲胺基甲酸甲酯，是拜耳公司研發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激活劑，2013年10月由FDA批準上市，商品名Adempas，適應證包括慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和肺動脈高壓，以改善患者的運動能力并緩解病情[2]?；?-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽(中間體10)的合成工作，研究人員對立奧西瓜中間體6至立奧西瓜終產(chǎn)物的合成過程進行了工藝條件優(yōu)化。運用1H-NMR，IR，HRMS等表征手段對反應生產(chǎn)的中間體及終產(chǎn)品進行表征，采用HPLC開發(fā)了中間體以及終產(chǎn)品的工業(yè)定量分析方法，計算反應收率。首先，創(chuàng)新性的以苯胺為原料自行合成了苯偶氮基丙二腈，解決了市場上存在的供應緊缺的問題，該化合物可以作為合成立奧西瓜中間體6的重要原料，隨后通過單因素實驗對關(guān)嘧啶環(huán)反應進行了優(yōu)化，在最優(yōu)條件下以89.4%的收率得到目標產(chǎn)物；其次，在2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成過程中，結(jié)合工業(yè)生產(chǎn)實際，選定雷尼鎳，水合肼分別作為催化劑還原劑，同時采用常壓反應替代高壓反應等方式對反應條件進行優(yōu)化，繼而通過單因素實驗以80.8%的收率得到本步反應目標產(chǎn)物；第三，在4,6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯的合成工藝條件探索中確定了以氯甲酸甲酯為原料，碳酸氫鈉作為縛酸劑，反應溫度15℃的工藝條件，并以96.2%的收率的得到該步產(chǎn)物。最后，針對終產(chǎn)品立奧西瓜合成進行了甲基化條件的優(yōu)化進行了探索，最終確定了氯甲烷為最優(yōu)甲基化試劑，在此基礎(chǔ)上通過單因素實驗確定了本步反應較佳的工藝條件，并以79.6%的收率得到目標產(chǎn)物立奧西瓜。該研究對合成立奧西瓜中間體進行了工藝優(yōu)化，研究了其在工業(yè)生產(chǎn)應用上的可行性，確定了最優(yōu)工藝路線，最終以55.3%的總收率得到最終目標產(chǎn)物[3]。
參考文獻
[1]文景兵,饒萬兵,劉國柱.一種用hplc分離測定利奧西呱原料藥的有關(guān)物質(zhì)的方法:CN 201410632467[P].
[2]周海平,張云然,朱啟華.利奧西呱合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2017, 48(1):4.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.023.
[3]郝志南.利奧西呱合成工藝的改進[D].揚州大學,2020.