背景及概述^[1]

利奧西呱(Riociguat)，化學(xué)名：N-[4，6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，是首個(gè)新型的可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動(dòng)劑，可通過不依賴NO的結(jié)合位點(diǎn)直接激活sGC從而催化cGMP的合成。本品由德國拜耳公司研發(fā)，主要用于肺動(dòng)脈高壓(PAH)和慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)，2013年12月首次在美國批準(zhǔn)上市。制備利奧西呱的方法已經(jīng)有多種，主要集中在先制備得到中間體2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4，5，6-三胺，再經(jīng)過酰基化、甲基化反應(yīng)得到利奧西呱成品。該中間體可由立奧西瓜中間體6制備。

制備^[1]

立奧西瓜中間體6制備如下：

2L反應(yīng)瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺1.5L，化合物I(250g，0.82mol)，化合物II(140g，0.82mol)，30％甲醇鈉溶液(150ml，0.83mol)，反應(yīng)液升溫至105～115℃，保溫反應(yīng)15～16小時(shí)。反應(yīng)液加入10L純化水中，室溫?cái)嚢?～5小時(shí)。過濾，濾餅置于鼓風(fēng)干燥箱中，控制溫度50～60℃，干燥23～24小時(shí)，得到化合物III紅褐色固體356g(0.81mol)，摩爾收率98.8％，HPLC純度99.5％。

應(yīng)用^[1]

立奧西瓜中間體6可進(jìn)一步反映制備中間體IV。

1L反應(yīng)瓶中依次加入無水乙醇500ml，立奧西瓜中間體6(10g，22.7mmol))，85％水合肼溶液(400ml，7.0mol)，加熱至70～80℃，保溫70～80℃反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮至干，加入無水乙醇60ml攪拌打漿2小時(shí)。過濾，濾餅45～55℃鼓風(fēng)干燥7～8小時(shí)，得化合物IV類白色固體6.37g(18.2mmol)，摩爾收率80.2％，HPLC純度99.0％。

主要參考資料

[1]CN201611004203.3 利奧西呱中間體的制備方法