2型糖尿病(T2DM)是以脂質(zhì)和葡萄糖代謝紊亂為特征的疾病，臨床主要表現(xiàn)為胰島素抵抗和相對胰島素缺乏。在生理條件下，胰島素主要激活肝臟胰島素信號通路，增加肝臟糖原儲備，抑制肝臟糖異生，調(diào)節(jié)脂肪合成。

肝臟胰島素抵抗(HIR)是2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)在II型糖尿病患者中的患病率在55%以上，而非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)在II型糖尿病患者中的患病率估計為37%左右。

胰島素受體后信號傳導(dǎo)受阻是胰島素抵抗糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。孕激素和脂肪Q3受體(PAQR3)是炎癥和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路。PI3K和Akt是機(jī)體內(nèi)極為關(guān)鍵的胰島素信號分子，對機(jī)體的糖脂代謝有顯著的調(diào)節(jié)作用。DNA結(jié)合蛋白2 （DDB2）已經(jīng)被鑒定為PAQR3的翻譯后調(diào)節(jié)因子，其可直接結(jié)合PAQR3，促進(jìn)PAQR3泛素化并恢復(fù)胰島素信號。因此，通過DDB2介導(dǎo)PAQR3泛素的降解，并有助于PI3K/AKT通路的激活。

龍膽苦苷（Gentiopicroside, GPS）是我國傳統(tǒng)中藥材秦艽以及龍膽草中的活性成分之一，為環(huán)烯醚萜苷類，分子式為C16H20O9，具有保護(hù)肝臟、抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。

近日，來自中山大學(xué)的研究者們確定龍膽苦苷是一種潛在的治療糖尿病的藥物，它可以抑制PAQR3的表達(dá)，并直接靶向PAQR3，恢復(fù)胰島素信號通路。全文見：Gentiopicroside targets PAQR3 to activate the PI3K/AKT signaling pathway and ameliorate disordered glucose and lipid metabolism. Acta Pharm Sin B.

研究者首先采用GPS作用于棕櫚酸(PA)處理的HepG2細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPS可以通過激活PI3K/AKT信號通路，抑制PAQR3和P110a之間的相互作用途徑，降低脂質(zhì)的合成，增加葡萄糖的利用。GPS通過DDB2抑制PAQR3蛋白表達(dá)，介導(dǎo)PAQR3泛素降解。

進(jìn)一步采用GPS作用于鏈脲佐菌素（STZ）和高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，GPS穩(wěn)定地降低了空腹血糖（FBG）水平，給藥期間，糖化血清蛋白（GSP）降低，血糖和血脂代謝也有所改善。動物實(shí)驗結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗結(jié)果一致。

分子對接和細(xì)胞熱漂移分析(CETSA)結(jié)果表明，GPS可以與PAQR3 NH2末端的Leu40、Asp42、Glu69、Tyr125和Ser129等氨基酸結(jié)合，并在空間上抑制PAQR3與PI3K催化亞基(P110a)的相互作用，從而恢復(fù)PI3K/AKT信號通路。

本研究闡明了GPS改善胰島素抵抗的一個新靶點(diǎn)。研究者發(fā)現(xiàn)GPS主要通過促進(jìn)DDB2介導(dǎo)的PAQR3泛素降解來抑制PAQR3的表達(dá)，GPS直接與PAQR3的末端結(jié)合，并在空間上抑制了PAQR3和P110a之間的相互作用，從而恢復(fù)了PI3K/AKT信號通路。本研究結(jié)果為應(yīng)用GPS恢復(fù)糖尿病患者的胰島素敏感性提供了理論依據(jù)。