背景及概述

近年來含氟吡啶及其衍生物類化合物處于熱潮。由于吡啶環(huán)上引入強吸電子團氟原子，以致含氟吡啶類化合物具有獨特的物理、化學、生物等方面的特性，同時含氟吡啶的堿性及反應(yīng)活性與相應(yīng)的氯吡啶、溴吡啶相比要稍弱。定位選擇合成氟吡啶及其衍生物仍然是一個很大的挑戰(zhàn)。2-氰基-5-氟吡啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥化工上有著廣泛的用途。本品通常對水是稍微危害的，勿將材料排入周圍環(huán)境。儲存條件：避氧化物。保存方法：密閉，陰涼，通風干燥處。

制備

到目前為止，關(guān)于2-氰基-5-氟吡啶合成的相關(guān)資料較少，且多以2-氰基-5-氨基吡啶為原料，以無水氟化氫作為氟化劑的重氮化反應(yīng)，然后進一步轉(zhuǎn)化成2-氰基-5-氟吡啶[1]。以2-氰基-5-氨基吡啶為原料，以氟硼酸代替無水氟化氫作為氟化劑，通過重氮化、熱分解的方法合成2-氰基-5-氟吡啶，合成路線如下，收率64％。此法操作簡單，有實用性。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氰基-5-氟吡啶的合成反應(yīng)式

實驗操作：

重氮鹽的制備

在500 mL的四口圓底燒瓶中，加入175 mL 40％（1．05 mol）的氟硼酸，在攪拌下分多批加入38．6g（0．3 mol）的2-氰基-5-氨基吡啶，安裝好回流裝置和溫度計。待2-氰基-5-氨基吡啶加完后，冰鹽浴冷卻至-10～-5℃，在此溫度下，滴加21．6 g亞硝酸鈉（0．315 mol）配成的飽和水溶液，待亞硝酸鈉飽和溶液滴加完畢，控制溫度在-10～-5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h，有大量的白色固體析出。

重氮鹽的處理

將重氮鹽反應(yīng)液置于冰箱中過夜，使重氮鹽充分沉淀。真空抽濾，所得沉淀依次用無水乙醚、無水乙醇洗至幾乎無色，置于真空烘箱中烘至恒重，得到70．0 g重氮鹽。在500 mL四口圓底燒瓶中加入150 mL石油醚，將重氮鹽分多批次加入，燒瓶慢慢加熱并保持在80℃，回流大約30 分鐘，重氮鹽迅速分解，放出大量的白色煙霧（N2+BF3），繼續(xù)加熱回流30 min，可使鹽完全分解。用氨水調(diào)節(jié)pH約為7，分去水相。在石油醚中通入干燥的氯化氫氣體（加熱工業(yè)濃鹽酸通過濃硫酸獲得），有大量的白色物質(zhì)析出，為2-氰基-5-氟吡啶鹽酸鹽。2-氰基-5-氟吡啶鹽酸鹽堿化或加熱處理均可得到25．7 g淺黃色透明液體。

母液的處理

對濾去重氮鹽的母液緩慢升溫至80℃，有大量氣泡產(chǎn)生，回流管處有白色煙霧（N2+BF3），充分反應(yīng)至無氣泡產(chǎn)生為止。用無水碳酸鈉調(diào)節(jié)pH約為7，水蒸汽蒸餾蒸出產(chǎn)品，分出有機層，可得0．8 g淺黃色透明液體。以上2步操作共得到26．5 g 2-氰基-5-氟吡啶。

參考文獻

WO 2005/066155 A