背景及概述[1][2]
鹽酸頭孢他美酯，其化學(xué)名稱(chēng)為：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2 -氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1 -氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯鹽酸鹽。為口服第三代廣譜頭孢菌素類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。臨床上適用于敏感菌引起的下呼吸道感染、耳、鼻、喉感染和泌尿系統(tǒng)感染等。
制備[1]
鹽酸頭孢他美酯的合成方法，在《貴州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》2006年31卷5期 報(bào)到了在極性非質(zhì)子性溶劑N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在一定反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間下，用三乙胺做催化劑，反應(yīng)溫度20-23℃，以頭孢他美與特戊酸碘甲酯為原料，合成頭孢他美特戊酰氧甲酯。該方法制備的鹽酸頭孢他美酯純度較低，達(dá)不到制劑標(biāo)準(zhǔn)要求的限度，很難制備出合格的制劑，而一般的溶解結(jié)晶精制方法，并不能從根本上提高其純度。CN200910014979.7提供的鹽酸頭孢他美酯化合物的精制方法，該方法是將現(xiàn)有技術(shù)制備 的鹽酸頭孢他美酯粗品，經(jīng)過(guò)以下步驟制備得到相對(duì)純的鹽酸頭孢他美酯化合物：將鹽酸頭孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，攪拌反應(yīng)，水解得頭孢他美鈉或鉀鹽；加活性炭吸附，過(guò)濾，然后加入碘代酯，在有機(jī)溶劑存在的條件下反應(yīng)，得到頭孢他美酯；頭孢他美酯溶于異丙醇中，滴加鹽酸，加入環(huán)己烷攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得鹽酸頭孢他美酯。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯化合物的精制方法，解決了目前技術(shù)合成的鹽 酸頭孢他美酯純度低的缺點(diǎn)，提高了臨床制劑的質(zhì)量，保障了用藥的安全性； 該方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，成本低，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。
制劑[3]
目前已有片劑、膠囊等劑型上市，但因頭孢他美酯味道極苦，采用傳統(tǒng)工藝制成的片劑或膠囊對(duì)兒童、老年、臥床或者吞咽困難的患者用藥帶來(lái)不便?？紤]到提高這部分病人用藥的順應(yīng)性，本品宜被開(kāi)發(fā)成為顆粒劑、分散片、口崩片等劑型。但這些劑型的服用方式，對(duì)改善藥物的不良口感造成了更大的挑戰(zhàn)。本發(fā)明提供一種鹽酸頭孢他美酯的顆粒劑，本品完全掩蓋了該藥的特殊苦味，提高了患者用藥的順應(yīng)性，尤其適用于有吞咽困難的兒童和老人，CN201010003870.6提供了該顆粒劑的制備方法，即首先將鹽酸頭孢他美酯制成胃溶性包衣細(xì)顆粒，再與適當(dāng)輔料混合制得。各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均表明本品符合規(guī)定，穩(wěn)定性考察結(jié)果表明加速6個(gè)月符合規(guī)定。
制備方法包含以下步驟：
(1)將處方量的鹽酸頭孢他美酯及輔料分別過(guò)100～200目篩，混合均勻，得到混合粉。將混合粉置于流化床系統(tǒng)內(nèi)，流化均勻。
(2)噴入一定濃度的粘合劑，制得鹽酸頭孢他美酯顆粒，篩分粒徑為200～600um的顆粒，備用。制粒過(guò)程中，進(jìn)口溫度：30～55℃，出口溫度30～45℃，產(chǎn)品溫度30～45℃。干燥過(guò)程中進(jìn)口溫度45～60℃，出品溫度40～55℃，產(chǎn)品溫度40～55℃。噴霧速度3～10ml/min，噴霧壓力為0.15～0.3Mpa。
(3)將篩分的鹽酸頭孢他美酯顆粒進(jìn)行包衣，干燥，篩分200～600um的包衣細(xì)顆粒。
(4)將步驟(3)制得的鹽酸頭孢他美酯包衣細(xì)顆粒和輔料混合均勻后制粒得到鹽酸頭孢他美酯顆粒。
藥理作用[2]
藥理作用：本品為口服的第三代廣譜頭孢菌素類(lèi)抗生素，口服后在體內(nèi)迅速被水解為有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。本品對(duì)鏈球菌屬(糞鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌；對(duì)大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬、淋病奈瑟氏球菌等革蘭陰性菌都有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其對(duì)、二代頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 本品對(duì)假單胞菌、支原體、衣原體、腸球菌等耐藥性微生物無(wú)效。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
該品單一劑量和多劑量的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本一致。該品口服后，經(jīng)過(guò)腸黏膜或首次經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)鹽酸頭孢他美酯被迅速代謝，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢他美而發(fā)揮作用。該品隨食物口服后，平均約55%的劑量轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢他美?？诜撈?00mg后3～4小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰值4.1±0.7mg/L，分布容積為0.29L/kg，與細(xì)胞外水平一致。約22%頭孢他美與清蛋白結(jié)合。年齡、腎臟及肝臟疾病對(duì)鹽酸頭孢他美酯的生物利用度無(wú)影響?？顾釀ㄦV、鋁、氫氧化物等）或雷尼替丁不改變?cè)撈飞锢枚?。該?0%以頭孢他美形式隨尿液排出，清除半衰期為2～3小時(shí)。年齡、腎臟及肝臟疾病對(duì)鹽酸頭孢他美酯的生物利用度無(wú)影響?？顾釀ㄦV、鋁、氫氧化物等）或雷尼替丁不改變本品本品生物利用度。腎衰患者，頭孢他美的清除情況同腎功能成正比
臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥[2]
本品適用于敏感菌引起的下列感染。
1.耳﹑鼻﹑喉部感染， 如中耳炎﹑鼻竇炎﹑咽炎﹑扁桃體炎等。
2.下呼吸道感染，如慢性支氣管炎急性發(fā)作﹑急性氣管炎﹑急性支氣管炎等。
3.泌尿系統(tǒng)感染，如非復(fù)雜性尿路感染﹑復(fù)雜性尿路感染（包括腎盂腎炎）﹑男性急性淋球菌性尿道炎等。
不良反應(yīng)[2]
消化系統(tǒng)：主要是腹瀉、惡心、嘔吐。偶有偽膜性腸炎、腹脹、胃灼熱、腹部不適、血中膽紅素升高、氨基轉(zhuǎn)移酶一過(guò)性升高等。皮膚反應(yīng)：偶有出現(xiàn)瘙癢、局部浮腫、紫癜、皮疹等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：偶有出現(xiàn)頭痛、眩暈、衰弱、疲勞感等。血液系統(tǒng)反應(yīng)：偶有白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板增多等，均為一過(guò)性反應(yīng)。其它罕見(jiàn)的反應(yīng)：齦炎、直腸炎、結(jié)膜炎、藥物熱等。
注意事項(xiàng)[2]
對(duì)青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏者慎用。若發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并緊急治療。腎功能不全者必須使用時(shí)需酌情調(diào)整劑量。胃腸道疾病，尤其是潰瘍性結(jié)腸 炎患者慎用。使用本品可能導(dǎo)致偽膜性腸炎。若發(fā)生假膜性腸炎，應(yīng)積極治療(推薦使用萬(wàn)古毒素)。本品應(yīng)放到兒童觸及不到的地方。
主要參考資料
[1] CN200910014979.7一種鹽酸頭孢他美酯化合物及其制法
[2] 鹽酸頭孢他美酯片說(shuō)明書(shū)
[3] CN201010003870.6 一種鹽酸頭孢他美酯的顆粒劑及其制備方法