研究背景

偏頭痛為全球第三大流行性疾病，是一種周期性疾病，每次頭痛發(fā)作時都會出現(xiàn)一系列復(fù)雜的癥狀。作為治療偏頭痛的硫酸瑞美吉泮，是一種降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑，可以有效阻斷CGRP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，適用于成人有或無先兆偏頭痛的急性治療，以及發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療。硫酸瑞美吉泮口崩片最早于2020年2月在美國上市，商品名為 ODT，用于成人偏頭痛的急性治療，2021年5月擴(kuò)展適應(yīng)癥用于預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛^[1]。

合成方法

硫酸瑞美吉泮是瑞美吉泮分子的酸性環(huán)境下與硫酸結(jié)合形成的鹽型化合物，故其合成的關(guān)鍵在于如何高效的合成瑞美吉泮。文獻(xiàn)報道了一種成熟的合成瑞美吉泮的工藝，包括以下步驟：S1，(9R)-9-羥基-6,7,8,9-四氫環(huán)庚[B]吡啶-5-酮在酸催化作用下，與鹵代試劑發(fā)生鹵代反應(yīng)制備得到式Ⅲ化合物；S2，式Ⅲ化合物在生物轉(zhuǎn)氨酶作用下反應(yīng)制備得到式Ⅳ化合物；S3，在催化劑，堿存在條件下，式Ⅳ化合物與2,3-二氟苯硼酸頻哪醇酯在溶劑中發(fā)生鈴木偶聯(lián)反應(yīng)，制備得到式Ⅴ化合物；S4,在堿存在條件下，式Ⅴ化合物與中間體a在溶劑中經(jīng)偶合反應(yīng)得到瑞美吉泮^[2]。在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)與硫酸成鹽即得目標(biāo)產(chǎn)物。

應(yīng)用

硫酸瑞美吉泮的有效成分是瑞美吉泮，除了用于偏頭痛的治療，研究還發(fā)現(xiàn)瑞美吉泮或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防或治療肥胖及其相關(guān)代謝疾病，能夠夠顯著促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞褐色化，還能夠在小鼠體內(nèi)抵抗高脂飼料誘導(dǎo)的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗。這項研究為制備新的預(yù)防或治療肥胖及其相關(guān)代謝疾病的藥物提供了一個嵌入點^[3]。此外，它還能用于制備治療腫瘤的藥物，具有顯著抑制腫瘤生長的作用，揭示了其在抗腫瘤領(lǐng)域中的新用途^[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]周寧,周東顏,辛妮.一種硫酸瑞美吉泮口崩片及其制備方法:CN202511100830.6[P].

[2]李澤標(biāo),黃虎,夏豪,等.一種瑞美吉泮的合成方法:CN202211515471.7[P].

[3]吳東海,毛劉鋒,聶濤,等.瑞美吉泮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療肥胖的藥物中的應(yīng)用:202210867965[P].

[4]劉泉,金時,孫姮,等.瑞美吉泮在制備用于治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用:CN202510900957.X[P].