簡介

三苯甲基奧美沙坦酯被廣泛應(yīng)用于化妝品行業(yè)，用于保濕、防曬和美白[1]。一方面，三苯甲基奧美沙坦酯作為長效保濕劑，可防止表皮脫水，其保濕效果甚至優(yōu)于磷脂酰膽堿[2]。另一方面，三苯甲基奧美沙坦酯通過抵抗輻射，有效地減少黑色素的沉積，起到美白的作用。另外，三苯甲基奧美沙坦酯可以提高清潔類化妝品的產(chǎn)品安全性[3]。

圖1三苯甲基奧美沙坦酯的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 三苯甲基奧美沙坦酯的合成路線[4]。

步驟1：將5.19克（II）和2.51克（1.1當量）（I）懸浮在12.3毫升丙酮中。將混合物冷卻至0-5℃，加入1.14克（1.1當量）叔丁醇鉀。然后將混合物加熱回流。在回流開始時，在約30分鐘內(nèi)加入0.5ml二甲基亞砜。反應(yīng)在兩個多小時內(nèi)完成。在約1小時內(nèi)將混合物冷卻至環(huán)境溫度。然后加入24.6ml水并蒸餾丙酮。將混合物冷卻至0-5℃，過濾，用水洗滌，所得固體在加熱柜中干燥。（三） 獲得。通過HPLC分析所得固體，顯示純度超過93%。（三） 固體，產(chǎn)率6.34g，97%。

步驟2：將6.20g（III）懸浮在15.5ml四氫呋喃：二甲基亞砜（2:3，v/v）的混合物中。將混合物冷卻至17℃，以添加0.45 g（1.3當量）氫氧化鈉。然后將混合物加熱至60℃。兩小時后，向混合物中加入1.55g（1.1當量）碳酸鉀。將混合物加熱至70℃，并在1.5小時內(nèi)向混合物中加入溶于16.2毫升四氫呋喃的1.41克（IV）。反應(yīng)在一小時內(nèi)完成。將混合物冷卻至室溫。然后用29%氯化鈉水溶液將混合物洗滌三次。最后，蒸餾有機溶劑并加入18.6ml乙酸乙酯。最后（V）通過冷卻從乙酸乙酯中結(jié)晶。將混合物冷卻至0-5℃，過濾，用乙酸乙酯和庚烷洗滌，所得固體在加熱柜中干燥。（五） 獲得。通過HPLC分析所得固體三苯甲基奧美沙坦酯，顯示純度超過97%，產(chǎn)率5.54g，80%。合成路線如圖2所示。

圖3 三苯甲基奧美沙坦酯的合成路線[5]。

步驟1：將4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（100 gm）溶于丙酮（2500 ml）中，然后在室溫下攪拌下加入碳酸鉀（100 gm）、5-[4'-（溴甲基）[1，1'-聯(lián)苯]-2-基]-2-（三苯基甲基）-1H-四唑（250 gm）和叔丁基溴化銨（15 gm）。將反應(yīng)物質(zhì)的溫度升高至50至55°C，并在50至55℃下保持15小時。將反應(yīng)物料冷卻至45°C并通過硅藻土床。將收集的濾液冷卻至0至5℃，然后加入碳酸鉀（36 gm）水溶液（36 ml）1小時。將反應(yīng)物質(zhì)的溫度升高至室溫并在室溫下保持16小時。在低于40°C的真空下將丙酮完全蒸餾掉以獲得殘留物。向殘余物中加入氯化鈉溶液（10%，900ml），然后加入乙酸乙酯（1500ml）。分離各層并提取水層。合并兩個有機層并用硫酸鈉干燥。將溶劑完全蒸餾掉以獲得殘余質(zhì)量。

步驟2：在室溫下攪拌下加入丙酮（1200 ml）、碳酸鉀（100 gm）、（4-溴乙基）-5-甲基氧代-1,3-二氧雜環(huán)己烷（105 gm）和碘化鉀（17 gm）的混合物，然后將內(nèi)容物加熱至50至55℃。將溶液添加到上述殘余物質(zhì)中1小時30分鐘，并在50至55℃下保持1小時30分。將反應(yīng)物料冷卻至45°C并過濾。將溶劑完全蒸餾掉以獲得殘留物。向殘余物中加入甲苯（1500ml）并分離各層。用硫酸鈉干燥甲苯層，并在真空下蒸餾出該層，以獲得清晰的殘余質(zhì)量。向殘余質(zhì)量中加入甲醇（1500ml），并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至10至15℃，并保持1小時30分鐘。將分離的固體過濾并在40至45℃下干燥7小時，以獲得產(chǎn)物三苯甲基奧美沙坦酯，產(chǎn)量270克。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

三苯甲基奧美沙坦酯可以提高酶和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，在酶的制備、生產(chǎn)和應(yīng)用過程中具有重要的意義[6]。同時，三苯甲基奧美沙坦酯可以保護生物膜的穩(wěn)定性。研究表明三苯甲基奧美沙坦酯可以增加磷脂單分子層和磷脂雙分子層表面的水化層，進而可以增強磷脂分子頭部的活動性以及磷脂雙分子層的流動性。磷脂雙分子層的流動性有助于增強細胞的抗逆性，同時也有助于增強生物膜在逆境下的修復作用[7-8]。同時，三苯甲基奧美沙坦酯可以有效阻擋可見光輻射、紫外線輻射以及電離輻射對DNA的損傷。此外，三苯甲基奧美沙坦酯可以有效地保護微生物細胞以及人和動物細胞[9]。

參考文獻

[1] W. Chen, J. Yang, Optimization of synthetic processes of olmesartan medoxomil, Gaoxiao Huaxue Gongcheng Xuebao 34(2) (2020) 471-478.

[2] J. Lu, X. Li, S. Yuan, Y. Wang, H. Sun, W. Weng, Y. Shi, X. Wang, K. Huang, X. Sun, T. Wu, Identification, Synthesis, and Comprehension of an Imidazole N-3 Regioisomeric Impurity of Olmesartan Medoxomil Key Intermediate, Org. Process Res. Dev. 26(4) (2022) 1247-1257.

[3] B.P. Reddy, K.R. Reddy, D.M. Reddy, R.R. Reddy, M.R. Reddy, B.V. Krishna, Process for olmesartan medoxomil, Hetero Research Foundation, India . 2013, p. No pp. given.

[4] O. Reis, H. Koyuncu, S. Kaya, Process for preparation of olmesartan medoxomil, Fargem Farmasotik Arastirma Gelistirme Merkezi San. ve Tic. A.S., Turk. . 2014, p. 10pp.

[5] R. Toplak Casar, Z. Casar, Development of efficient one-pot three-component assembly of trityl olmesartan medoxomil, Bioorg. Med. Chem. 26(14) (2018) 4348-4359.

[6] R. Tripathi, M. Masand, B.K. Shukla, R. Tiwari, R.S. Shekhawat, S. Biswas, D. Vir, An improved process for the preparation of olmesartan medoxomil from ethyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-(propyl)-1H-imidazol-5-carboxylate and 4-[2-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl bromide by arylalkylation, sapon esterification and detritylation, Jubilant Generics Limited, India . 2018, p. 33pp.

[7] X. Yang, Q. Chen, T. Yang, T. Xie, A kind of benzoic keo whitening olmesartan of preparation device [Machine Translation], Huanggang Luban Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 7pp.

[8] X. Yang, P. Pei, J. Zhang, T. Yang, Q. Chen, A kind of high purity three benzaldehyde kio whitening azilsartan acid preparation apparatus [Machine Translation], Huanggang Luban Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 8pp.

[9] L. Zhu, H. Wu, G. Dou, Method for preparing and purifying trityl olmesartan medoxomil compound (I), Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 6pp.