背景及概述

鹵代氨基吡啶是重要精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥與農(nóng)藥等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。5-氨基-2,3-二氯吡啶醫(yī)藥上作為合成S1P1 受體興奮劑的重要中間體，而具有重要用途。

制備

以2,3-二氯-5-羧酸吡啶為起始原料，經(jīng)過酰化反應(yīng)得到吡啶甲酰氯活潑中間體，該中間體進(jìn)一步與氨水反應(yīng)得到吡啶甲酰胺中間體。吡啶甲酰胺中間體經(jīng)過霍夫曼降解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-氨基-2,3-二氯吡啶。5-氨基-2,3-二氯吡啶的合成反應(yīng)式見下圖：

圖1 5-氨基-2,3-二氯吡啶的合成反應(yīng)式

實驗操作：

吡啶甲酰胺的合成

2,3-二氯-5-羧酸吡啶31. 5 g(0. 20 mol)和氯化亞砜142. 8 g(1. 2 mol)，加熱到弱回流條件下反應(yīng)5小時，反應(yīng)完后減壓蒸盡過量氯化亞砜，得到酰氯中間體粗品，將生成的酰氯中間體粗品分散于150mL 預(yù)先處理好的無水四氫呋喃中，形成酰氯四氫呋喃溶液，待用。在另一反應(yīng)瓶中，加入243. 0g 30%氨水，冷卻到5℃ ，將上述酰氯四氫呋喃溶液，緩慢滴加到氨水溶液中，滴加時30分鐘，滴加完后，緩慢升到室溫攪拌5小時，用600 mL 氯仿分三次萃取，合并后的有機相用5%氫氧化鈉水溶液充分?jǐn)嚢柘礈?次，除去少量未反應(yīng)的酸及酰氯，用氯化銨水溶液洗滌一次，再用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去萃取劑，得到2,3-二氯-5-吡啶甲酰胺(4)粗品29. 1 g，粗品收率93. 0%。該粗品不經(jīng)過進(jìn)一步純化，可以直接用于下一步降解反應(yīng)。產(chǎn)品經(jīng)過柱色譜純化（洗脫劑：乙酸乙酯/ 石油醚=1: 10），干燥后，得到白色固體。

5-氨基-2,3-二氯吡啶的合成

在250mL 三頸瓶中加入79g水，12. 2g氫氧化鈉，冷卻到2～5℃ ，滴加20. 8g溴（0. 13 mol），制備得到次溴酸鈉溶液，備用。在另一反應(yīng)瓶中，加入按照上述方法制備的2,3-二氯-5-吡啶甲酰胺粗品15. 6 g(0. 10 mol) 和65 mL 12%氫氧化鈉溶液，采用冰鹽浴，溫度降到5℃ ，在此溫度下滴加前述新制溴酸鈉水溶液，滴加完后自然升到室溫反應(yīng)1h，再升溫到75℃ 反應(yīng)2h，降到室溫，用450 mL 二氯甲烷分三次萃取，有機相鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶劑，得到棕色2,3-二氯-5-氨基吡啶粗品。粗品采用環(huán)己烷和甲苯混合溶液重結(jié)晶，烘干得到灰黃色粉末5-氨基-2,3-二氯吡啶。

結(jié)果與討論

以2,3-二氯-5-羧酸吡啶為起始原料，經(jīng)過?；磻?yīng)、霍夫曼降解反應(yīng)得到5-氨基-2,3-二氯吡啶的整個合成路線中，對整個反應(yīng)收率、產(chǎn)品質(zhì)量影響最為顯著的是霍夫曼降解反應(yīng)。因此，在實驗階段，對霍夫曼降解反應(yīng)的實驗條件進(jìn)行了多方面的探索，并且發(fā)現(xiàn)霍夫曼降解試劑的種類及用量對該反應(yīng)影響明顯。滴加過程控制溫度5℃ ，滴加完后升到75℃ ，反應(yīng)2小時，考察了不同霍夫曼降解試劑及用量對5-氨基-2,3-二氯吡啶合成反應(yīng)的影響?？梢钥闯觯合嗤瑮l件下，霍夫曼降解試劑選擇次氯酸鈉收率比次溴酸鈉低得多；在選定霍夫曼降解試劑為次溴酸鈉條件下，當(dāng)次溴酸鈉當(dāng)量由1，逐漸增加到1. 3時，反應(yīng)收率也在明顯上升；但是當(dāng)次溴酸鈉當(dāng)量由1. 3，增加到1. 5時，反應(yīng)收率變化不明顯。綜上所述，次溴酸鈉與底物摩爾比為1. 3: 1為較適宜比例。

結(jié)論

以2,3-二氯-5-羧酸吡啶為起始原料，經(jīng)過酰化反應(yīng)得到吡啶甲酰氯活潑中間體，該中間體不需要純化處理直接與氨水進(jìn)行反應(yīng)得到吡啶甲酰胺中間體，粗品收率達(dá)到93%。中間體吡啶甲酰胺進(jìn)一步通過霍夫曼降解反應(yīng)得到5-氨基-2,3-二氯吡啶，單步反應(yīng)收率73. 1%，三步總收率68%。該路線具有收率高、選擇性高、工業(yè)化應(yīng)用前景廣等優(yōu)點。

參考文獻(xiàn)

[1] WO:2009154775A1,2009, 12, 23.